Efecto de α-MSH sobre el deterioro cognitivo inducido por neuroinflamación asociada al consumo de una dieta rica en grasas / Lucia Guadalupe Ximena Herrera. - -
El consumo de alimentos con alto contenido de grasas saturadas conduce a una alta prevalencia de sobrepeso y obesidad. En Argentina más del 60% de la población adulta tiene exceso de peso, en una proporción de 36.3% de personas con sobrepeso y 25,3% con obesidad. Las dietas ricas en grasas saturadas...
| Main Author: | |
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| Other Authors: | , , , , |
| Format: | Thesis Book |
| Language: | Spanish |
| Published: |
Córdoba :
[s. n.],
2023
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| Subjects: |
| Summary: | El consumo de alimentos con alto contenido de grasas saturadas conduce a una alta prevalencia de sobrepeso y obesidad. En Argentina más del 60% de la población adulta tiene exceso de peso, en una proporción de 36.3% de personas con sobrepeso y 25,3% con obesidad. Las dietas ricas en grasas saturadas (DRG) no sólo generan alteraciones metabólicas importantes, sino que pueden afectar al sistema nervioso central (SNC). Los resultados expuestos en el presente trabajo de tesis sustentan la hipótesis inicial en la cual se plantea que el consumo de una DRG, aún por periodos cortos de tiempo, sensibilizará al sistema inmunológico, el cual ante un estímulo débil responderá de manera exacerbada y se producirá neuroinflamación. Este contexto tiene un impacto negativo debido al incremento de mediadores inflamatorios y oxidativos que afectan la función cerebral. Una de las áreas más vulnerable es el hipocampo, por lo que se afectan procesos cognitivos. Por otra parte, α-MSH mediante su acción antiinflamatoria y neuroprotectora, podra revertir los efectos de la neuroinflamación inducida por la ingesta de una DRG. El objetivo de este trabajo de tesis fue evaluar el efecto del consumo de una DRG sobre la consolidación de una memoria de miedo contextual, dependiente de hipocampo, estableciendo los posibles mecanismos involucrados, así como el posible rol modulador de α-MSH. Los resultados obtenidos demostraron que el consumo de una DRG durante un período corto (cinco días), asociada a un desafío inmune débil (LPS, en una dosis baja), disminuyó la expresión de la memoria de miedo contextual. Con el fin de dilucidar los mecanismos subyacentes que inducen el deterioro cognitivo, se determinaron los efectos del consumo de la DRG más el desafío inmune en la plasticidad sináptica estructural, en el estado de estrés oxidativo y la reactividad de los astrocitos. En cuanto a los cambios en la plasticidad estructural de neuronas piramidales de hipocampo, se demostró que el deterioro cognitivo está relacionado con la disminución de la densidad total de espinas dendríticas a expensas de la disminución de espinas maduras y finas. El aumento de los mediadores inflamatorios en el SNC favorece el desbalance entre las reacciones oxidantes y antioxidantes, lo que lleva al incremento del estrés oxidativo. Los resultados obtenidos demostraron que la asociación entre DRG-LPS aumentó biomarcadores indirectos de estrés oxidativo, lo que también sugiere la activación de una respuesta neuroinflamatoria. Los astrocitos participan de la resolución de los procesos inflamatorios, tienen la capacidad de polarizarse a un estado de astrogliosis reactiva y en consecuencia experimentan cambios en la expresión de genes y en su morfología. La DRG asociada a LPS aumentó la proliferación de los astrocitos y la intensidad de GFAP en hipocampo, ambos marcadores indicativos de la polarización al estado de astrogliosis reactiva. Por otra parte, las melanocortinas, y principalmente α-MSH, ejercen potentes acciones antiinflamatorias en el SNC. En este estudio se determinó que la inyección de α-MSH en hipocampo dorsal revirtió la disminución de la expresión de la memoria de miedo contextual inducida por la ingesta de la DRG más el desafío inmune con LPS. Asimismo, se demostró que α-MSH también fue capaz de modificar la disminución de la densidad total de espinas, a expensas del aumento de ambos tipos de espinas, maduras y finas. También se determinó que el tratamiento con α-MSH fue capaz de disminuir los biomarcadores de estrés oxidativos que fueron elevados por el consumo de DRG asociado a LPS. Estos resultados sugieren que α-MSH podría estar ejerciendo su capacidad antioxidante a través de la activación de los MC4R expresados en los astrocitos. Sin embargo, no se observaron efectos significativos de α-MSH respecto a la reactividad astrocitaria. Los sistemas nanoparticulados pueden ser utilizados para atravesar la barrera hematoencefálica y mejorar la biodisponibilidad de fármacos en el tejido cerebral. Utilizamos un tratamiento con nanopartículas con NDP-α-MSH (análogo de α- MSH) para revertir la disminución en la expresión de la memoria de miedo contextual ocasionada por el consumo de una DRG, en el modelo experimental ya descripto y en animales alimentados con una DRG durante 8 semanas. Nuestros resultados demostraron que el tratamiento con nanopartículas con NDP-α-MSH revirtió la disminución en la expresión de la memoria de miedo contextual ocasionado por el consumo de DRG, en ambos modelos experimentales de ingesta de la dieta. Estos hallazgos prueban la eficacia del empleo de la nanoterapia, la cual demostró favorecer la llegada del NDP-α-MSH al hipocampo sin modificar su afinidad por su receptor MC4. Los resultados descriptos demostraron la acción neuroprotectora de α-MSH en un modelo de neuroinflamación inducido por el consumo de DRG, ya que fue capaz de revertir la disminución de la expresión de la memoria de miedo contextual. Este efecto neuroprotector se evidenció en la plasticidad sináptica estructural, el estrés oxidativo y posiblemente modulando la reactividad astrocitaria. El uso de la nanoterapia demostró ser eficiente para revertir el deterioro cognitivo y plantea el potencial desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. The consumption of high saturated fat food leads to a high prevalence of overweight and obesity. In Argentina, more than 60% of the adult population is overweight, with 36.3% of people being overweight and 25.3% being obese. Diets rich in saturated fats not only generate significant metabolic alterations but can also affect the central nervous system (CNS). The results presented in this thesis support the initial hypothesis that the consumption of high fat diet (HFD), even for short periods, can sensitize the immune system, which respond in an exacerbated manner to a weak stimulus, leading to neuroinflammation. This context has a negative impact due to the increase in inflammatory and oxidative mediators that affect brain function. One of the most vulnerable areas is the hippocampus, where cognitive processes can be affected. On the other hand, α-MSH, through its anti-inflammatory and neuroprotective action, could reverse the effects of neuroinflammation induced by the intake of a HFD. The objective of this thesis was to evaluate the effect of consuming a HFD on the consolidation of contextual fear memory, dependent on the hippocampus, establishing possible mechanisms involved, as well as the possible modulating role of α-MSH. The results obtained showed that the consumption of HFD for a short period (five days), associated with a weak immune challenge (LPS, at a low dose), decreases the expression of contextual fear memory. In order to elucidate the underlying mechanisms, the effects on structural synaptic plasticity, oxidative stress status, and astrocyte reactivity were determined. Regarding changes in the structural plasticity of hippocampal pyramidal neurons, it was demonstrated that cognitive impairment is associated with a decrease in the total density of dendritic spines related to a decrease in mature and thin spines. The increase in inflammatory mediators favors the imbalance between oxidant and antioxidant reactions, leading to an increase in oxidative stress. The results obtained demonstrate that the association between the HFD and LPS increases indirect biomarkers of oxidative stress, which also suggests the activation of a neuroinflammatory response. Astrocytes participate in the resolution of inflammatory processes; they can polarize to a reactive astrogliosis state and, consequently, experience changes in gene expression and morphology. The HFD associated with LPS increased astrocyte proliferation and GFAP intensity, both indicative markers of polarization to the reactive astrogliosis state. On the other hand, melanocortins, and mainly α-MSH, exert potent antiinflammatory actions in the CNS. In this study, it was determined that the injection of α-MSH in the dorsal hippocampus reversed the decrease in contextual fear memory expression induced by the consumption of HFD plus the immune challenge with LPS. Likewise, it was demonstrated that α-MSH was able to modify the decrease in the total density of spines at the expense of an increase in both types of spines, mature and thin. Treatment with α-MSH was able to decrease the oxidative stress biomarkers that were elevated by the consumption of the HFD associated with LPS. These results suggest that α-MSH could be exerting its antioxidant capacity through the activation of MC4R expressed in astrocytes. However, no significant effects of α-MSH were observed regarding astrocyte reactivity. The nanoparticle systems can be used to cross the blood-brain barrier and improve the bioavailability of drugs in brain tissue. We used a treatment with nanoparticles containing NDP-α-MSH (an analog of α-MSH) to reverse the decrease in contextual fear memory expression caused by the consumption of HFD in the experimental model described and in animals fed with a HFD for 8 weeks. Our results demonstrated that treatment with nanoparticles containing NDP-α- MSH reversed the decrease in contextual fear memory expression caused by HFD consumption in both experimental diet intake models. These findings demonstrate the efficacy of nanotherapy, which was shown to favor the arrival of NDP-α-MSH to the hippocampus without modifying its affinity for its MC4 receptor. The described results demonstrated the neuroprotective action of α-MSH in a model of neuroinflammation induced by HFD consumption, as it was able to reverse the decrease in the expression of contextual fear memory. This neuroprotective effect was evidenced in structural synaptic plasticity, oxidative stress and possibly modulating astrocyte reactivity. The use of nanotherapy proved to be efficient in reversing cognitive impairment and raises the potential development of new therapeutic strategies. |
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