| Summary: | El principal péptido activo del clásico sistema renina-angiotensina (SRA) es la angiotensina II (Ang II), la cual, a través de la estimulación de los receptores AT1, participa en el control de la presión arterial y del equilibrio hidroelectrolítico corporal. Estudios posteriores demostraron la presencia y funcionalidad de este sistema periférico en distintos órganos, como el cerebro. El SRA cerebral es capaz de producir su propia Ang II y estimular receptores dentro de la barrera hematoencefálica (BHE), donde no tiene acceso la Ang II circulante o periférica. Estos hallazgos condujeron al descubrimiento de nuevos roles del SRA. Por un lado, existe información que comprueba fehacientemente la participación de dicho sistema en las respuestas al estrés; y por otro lado, hay evidencia anatómica y funcional que relaciona al SRA con el sistema dopaminérgico central, sustrato neurobiológico común a la acción tanto del estrés como de las drogas de abuso, que activan dicho sistema, produciendo cambios a largo plazo tales como la sensibilización conductual. Teniendo en cuenta las evidencias descriptas, se propuso la hipótesis de este trabajo de investigación, la cual plantea que el SRA participa en el desarrollo de los cambios neuroadaptativos que subyacen a la sensibilización locomotora, inducida por drogas psicoestimulantes. El principal hallazgo en este trabajo de tesis, es que los receptores AT1 de Ang II a nivel cerebral, están involucrados en el desarrollo y en la expresión de la sensibilización conductual, asociada con adaptaciones neuroquímicas y moleculares, inducidas por una única exposición a anfetamina (ANF), y que dichas neuroadaptaciones involucran cambios en el SRA cerebral. Los resultados obtenidos demuestran que el bloqueo de los receptores AT1 previene el desarrollo, tanto de la sensibilización conductual, como de la hiperreactividad dopaminérgica y de la hiper-actividad neurona¡ (ir-Fos) en estructuras del sistema dopaminérgico mesolímbico que son claves para la acción de los psicoestimulantes. Dicho bloqueo no interfirió con la respuesta a agonistas de receptores dopaminérgicos, asociados a los cambios neuroadaptativos inducidos por ANF. Los efectos del bloqueo se hicieron evidentes 21 días después de la exposición a ANF, demostrando así la importancia funcional de los receptores AT1 en las respuestas neuroadaptativas inducidas por ANF. Por otro lado, también encontramos que dentro de los cambios neuroadaptativos inducidos por ANF, se producen alteraciones en componentes del SRA, como son el angiotensinógeno y los receptores AT1. Además mostramos un rol clave de la activación de los receptores AT1, en un área dopaminérgica relevante para la acción de los psicoestimulantes, en la expresión de la sensibilización locomotora. Consideramos que el esclarecimiento de los mecanismos que intervienen en el proceso de sensibilización conductual, y el descubrimiento de nuevas alternativas de tratamiento para los efectos nocivos de las drogas de abuso, es un gran aporte al conocimiento en este campo de la investigación; y que el hallazgo de nuevos roles del SRA, harían de éste, un posible blanco para el tratamiento de desórdenes relacionados al estrés, como lo es el abuso de drogas psicoestimulantes.
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