El Catálogo Colectivo reúne los registros del material que posee cada una de las
bibliotecas de la Universidad Nacional de Córdoba, pudiendo encontrarse colecciones
especializadas y actualizadas en todas las áreas del conocimiento; lo que permite una
amplia visibilidad y garantiza el acceso al patrimonio documental de la Universidad.
Se encuentra disponible para toda la comunidad académica: estudiantes, docentes,
egresados e investigadores.
Si formas parte de la comunidad de la UNC también podés solicitar préstamos de material,
a cualquier biblioteca universitaria, utilizando el servicio de préstamo interbibliotecario,
independientemente de la facultad a la que pertenezcas, la carrera que curses o la cátedra
que dictes.
Primer estudio molecular en el gen BTD en pacientes argentinos con deficiencia e hiperactividad de la biotinidasa
RESUMEN La deficiencia de biotinidasa (BTD) es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de la biotina, causada por defectos en el gen BTD. La enfermedad se clasifica en deficiencia total (actividad hidrolítica inferior al 10 %) y en deficiencia parcial (10-30 % de actividad). El gen BTD hu...
|a Primer estudio molecular en el gen BTD en pacientes argentinos con deficiencia e hiperactividad de la biotinidasa
260
|a Córdoba:
|b [s.n.],
|c 2010
300
|a 48 p.;
|b grafs.
502
|a Tesina (Grado de ciencias Biológicas) -- Universidad Nacional de Córdoba - Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Lugar de Trabajo: Cátedra de Clínica Pediátrica - Facultad de Ciencias Médicas - Hospital de Niños de la Santísima Trinidad- Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas . 2010
520
|a RESUMEN La deficiencia de biotinidasa (BTD) es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de la biotina, causada por defectos en el gen BTD. La enfermedad se clasifica en deficiencia total (actividad hidrolítica inferior al 10 %) y en deficiencia parcial (10-30 % de actividad). El gen BTD humano consta de 4 exones y se localiza en el cromosoma 3p25. Hasta el presente se han descripto 140 mutaciones responsables de la disminución en la actividad de esta enzima. Las variaciones c.98_104de!7ins3, p.Arg538Cys, p.Gln456His, p.Asp444His y p.[Ala!71Thr;Asp444His] constituyen el 60% de los alelos anormales encontrados en individuos con deficiencia de BTD. La variación p.Asp444His se encuentra asociada a deficiencia parcial y resulta en una pérdida de alrededor del 50% de la actividad enzimática. Dentro de los marcadores biológicos que reflejan presencia de enfermedad, se describe el incremento de BTD en las Enfermedades de Atesoramiento de Glucógeno hepática (EAG) con una sensibilidad del 100% en la variante EAG-Ia (deficiencia de glucosa-6-fosfatasá). Sin embargo, en nuestro laboratorio la determinación periódica de BTD en pacientes con EAG-Ia permitió detectar fenotipos enzimáticos inéditos: probandos con actividad BTD oscilante y un individuo con deficiencia en glucosa-6-fosfatasa sin incremento de esta enzima. Es decir se detectaron pacientes con EAG-Ia que diferían en su capacidad de incrementar la actividad BTD. El objetivo de este trabajo es realizar el primer estudio molecular en el gen BTD en pacientes argentinos con deficiencia primaria de BTD, total o parcial e investigar en la EAG hepática Tipo la la presencia de alteraciones en el gen BTD, regiones promotora y exónicas, a fin de una mejor comprensión de la variación fenotípica enzimática. La serie patológica esta constituida por i) Cinco individuos con deficiencia en la enzima BTD detectados por programas de pesquisa neonatal, ii) Cinco sujetos con EAG-Ia y iii) Tres individuos con Enfermedades de Atesoramiento Lisosomal. La metodología utilizada comprende la determinación colorimétrica de actividad BTD en plasma según Wolf y col. Asimismo se llevó a cabo la amplificación por PCR del promotor y la región codante del gen BTD y posterior análisis de secuencia de nucleótidos. El diagnóstico de deficiencia de BTD se confirmó por la determinación enzimática en plasma en los 5 pacientes detectados por la pesquisa neonatal. El porcentaje de actividad enzimática residual revelado permitió identificar 3 sujetos con deficiencia completa y 2 individuos con deficiencia parcial de BTD. No obstante, la determinación enzimática mostró limitaciones para definir con exactitud el estado de portador en los miembros de las familias involucradas. El análisis de secuencia de nucleótidos en el gen BTD de los pacientes argentinos logró detectar los cambios en el 100% de los alelos analizados. El espectro de variaciones en este gen estuvo constituido por una deleción/inserción c.98_104 de!7ins3 y 3 cambios "missense" en los que se incluye la sustitución p.Gln456His, el alelo complejo p.[Ala!71Thr;Asp444His] y el polimorfismo asociado a deficiencia parcial p.Asp444His, estando todas ellas descriptas en la bibliografía foránea. A partir del estudio en las respectivas familias involucradas se detectó la transmisión materna y paterna de los alelos mutados encontrados en 4 de los 5 pacientes estudiados, además se descartó el estado de portador en los hermanos de los sujetos PC y KE y se definió como heterocigota al hermano de la probando ZG. La paciente GJ con EAG-Ia presentó actividad BTD normal durante 9 años de seguimiento en nuestro laboratorio, hallazgo hasta la fecha no descripto en este tipo de EAG. El análisis molecular en el gen BTD de esta probando permitió la identificación del polimorfismo funcional p.Asp444His, demostrado de estar asociado a la disminución de actividad BTD (50% de la actividad normal de la enzima). Este primer reconocimiento de mutaciones en el gen BTD en la población autóctona, identificó el genotipo completo en todos los pacientes estudiados y fue definitorio para establecer el estado de heterocigota en las familias de riesgo. La prevalencia de mutaciones situadas en el exón 4 (70%) sugiere hasta aquí, que este exón debería ser analizado en primer lugar cuando se indica el estudio molecular del gen BTD en pacientes argentinos. Estudios adicionales en una casuística ampliada proveerán una mejor definición de las bases moleculares de la deficiencia de BTD en la Argentina. En este estudio se detectó la presencia del polimorfismo funcional p.Asp444His en una paciente con EAG-Ia cuya actividad BTD se mantuvo normal durante 9 años de seguimiento. Este resultado denota, por primera vez, una limitación en el uso de la BTD como biomarcador en dicha patología, hallazgo no observado en igual estudio en otros pacientes con esta variante de EAG.
