Mecanismos neurobiológicos implicados en la formación de un estado emocional negativo generado por estrés : reversión por tratamientos farmacológicos
Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) -- Universidad Nacional de Córdoba, 2012
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| Format: | doctoralThesis |
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| Published: |
2025
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| author | Maldonado, Noelia Martina |
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| author_sort | Maldonado, Noelia Martina |
| collection | Repositorio Digital Universitario |
| description | Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) -- Universidad Nacional de Córdoba, 2012 |
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| publishDate | 2025 |
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| spelling | rdu-unc.5550212025-02-28T18:01:55Z Mecanismos neurobiológicos implicados en la formación de un estado emocional negativo generado por estrés : reversión por tratamientos farmacológicos Maldonado, Noelia Martina Molina, Victor Alejandro Sotomayor, Claudia Elena Martijena, Irene Delia Guido, Mario Eduardo Delorenzi, Alejandro Neurobiología de la memoria Memoria Miedo Estres psicológico Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) -- Universidad Nacional de Córdoba, 2012 Fil: Maldonado, Noelia Martina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Dentro de ciertos límites, la exposición a una situación estresante promueve la inducción de respuestas adaptativas orientadas a la protección del individuo ante situaciones amenazantes o peligrosas. La formación de memorias de eventos que representan una situación amenazante, es un fenómeno altamente adaptativo que permite recordar información relevante para la supervivencia. El estrés no siempre afecta los procesos de aprendizaje y memoria en la misma dirección, ya que puede facilitar o impedir el recuerdo, según las propiedades del estresor, como por ejemplo la intensidad o duración del mismo (Cordero, Venero et al. 2003; Diamond, Park et al. 2005; Joels, Pu et al. 2006; Sandi and Pinelo-Nava 2007; Coccoz, Maldonado et al. 2011). Cuando la exposición a un dado entrenamiento es intrínsecamente estresante, el proceso de aprendizaje y el almacenamiento de la información emocional tiende a ser facilitado (Bangasser and Shors 2010). Como consecuencia de la exposición a una situación amenazante, se desarrolla un estado emocional negativo el cual se manifiesta como la expresión de respuestas exageradas relacionadas con el miedo y la ansiedad. Se ha postulado a la amígdala como sustrato neuroanatómico esencial en la modulación de la información emocional y en el almacenamiento de la misma (LeDoux 2000; McGaugh, Mclntyre et al. 2002); (McGaugh 2002; McGaugh, Mclntyre et al. 2002; Berretta 2005). Durante la exposición al estresor se induce una disminución del control inhibitorio GABAérgico particularmente en el complejo Basolateral de la Amígdala, favoreciendo la instauración de un estado emocional negativo (Rodriguez Manzanares, Isoardi et al. 2005). En éste trabajo de tesis se estudió la influencia del estrés sobre el fenómeno de facilitación de una memoria de miedo y sobre la expresión de un comportamiento ansiogénico. En primer lugar, se demuestra que la exposición a un estrés por inmovilización durante 30 min promueve la expresión de un comportamiento ansiogénico en el laberinto en cruz elevado, 24 h después del estrés. Posteriormente se procedió a determinar el efecto de Midazolam, un modulador positivo de los receptores GABA-A, sobre la secuela emocional negativa antes o después de la sesión de estrés agudo. Los animales estresados tratados con Midazolam mostraron un comportamiento tipo ansiedad similar al observado en los animales controles. Una vez atenuado el comportamiento ansiogénico inducido por estrés, se procedió a determinar la ventana temporal de vulnerabilidad a Midazolam luego de la sesión de inmovilización. Este experimento demostró que el efecto del estrés sobre el comportamiento de ansiedad puede ser revertido por Midazolam hasta 1 hora luego de la ocurrencia del evento traumático. Hallazgos previos demuestran que la amígdala basolateral es la principal estructura encargada de codificar experiencias emocionalmente relevantes En éste trabajo de tesis se procedió a estudiar el efecto de Midazolam administrado intra amígdala basolateral sobre el comportamiento tipo ansiedad inducido por estrés. El tratamiento con la droga disminuyó la ansiedad observada en los animales estresados. Por otro lado, se evaluó el efecto de la exposición a un estrés agudo, sobre la formación de una memoria de miedo asociativa. Se determinó que el estrés induce una potenciación de la memoria de miedo formada 24 h después, la cual puede ser prevenida mediante la administración de Midazolam sistémico ya sea antes o después de la sesión de inmovilización. Durante el test, el Midazolam fue capaz de revertir el efecto del estrés sobre la facilitación en la memoria de miedo, efecto que persisitió al menos por 5 días. En paralelo, los estudios realizados con infusiones locales de midazolam intra amígdala basolateral, demostraron la prevención del fenómeno de potenciación de una memoria de miedo. En conjunto, estos resultados apoyan la hipótesis que postula que la reducción de la neurotransmisión GABAérgica en amígdala está asociada a la instauración de un estado emocional negativo por estrés, y que promueve la expresión de respuestas de miedo y ansiedad exageradas ante la exposición a estímulos normalmente irrelevantes. Durante la exposición a una sesión de estrés agudo se produce un aumento de la liberación de mediadores de estrés, como por ejemplo, adrenalina, noradrenalina, serotonina, dopamina y glucocorticoides que actúan de manera conjunta favoreciendo el aumento de la excitabilidad en el complejo amígdalino (McGaugh, Mclntyre et al. 2002 McGaugh and Roozendaal 2002). Sin embargo, poco ha sido descripto acerca de los mecanismos moleculares que subyacen a los cambios plásticos inducidos por estrés. En el presente trabajo se estudió la vía de las MAPkinasas, en particular una de ellas, la ERK1/2 debido a que ha sido ampliamente asociada con el aprendizaje y ejerce un rol clave en la formación de memorias (Bernabeu, Cammarota et al. 1997; Atkins, Selcher et al. 1998; Schafe, Atkins et al. 2000; Sweatt 2001; Sweatt 2004; Thomas and Huganir 2004; FeId, Dimant et al. 2005; Peng, Zhang et al. 2010). Se evaluó la activación de la vía de ERK1/2 luego de un entrenamiento de miedo contextual asociativo, y luego se estudió cómo la exposición a un estresor agudo puede modificar dicha vía y su relación con las respuestas de miedo exagerado y comportamiento ansiogénico. En primer lugar, se determinó el nivel de activación de ERK1/2 luego de un entrenamiento contextual de miedo débil. Los hallazgos obtenidos mostraron aumento de los niveles de p-ERK2 en amígdala basolateral 30 min después del entrenamiento en aquellos animales que previamente fueron estresados. Se detectó un aumento de los niveles de p-ERK2 en dicha estructura de los animales expuestos al estrés agudo y sacrificados 24 h después, al momento del condicionamiento de miedo. Estos resultados sugieren que el estrés en sí mismo activa la vía de ERK1/2 y ésta permanece activada hasta el momento en que se expone el animal al condicionamiento de miedo débil. El aumento de p-ERK2 en amígdala basolateral a los 30 min posteriores al entrenamiento fue prevenido con midazolam sistémico administrado previamente a la sesión de inmovilización. Luego, con el objetivo de determinar si la activación de la vía de ERK1/2 en amígdala basolateral es crítica para la facilitación de una memoria de miedo por estrés, se administró U0126, un inhibidor específico de MEK, intra amígdala basolateral previo a la sesión de inmovilización. Durante el test de retención de memoria, se observó que el inhibidor previno el fenómeno potenciador de una memoria de miedo. Por lo tanto la activación de la vía de ERK1/2 es fundamental para que tenga lugar el fenómeno de facilitación de una memoria de miedo por estrés. En paralelo, también se evaluó el papel de la vía de ERK1/2 sobre el comportamiento tipo ansiedad. Se determinó que los animales estresados que recibieron el U0126 antes de la inmovilización, expresaron niveles de ansiedad similares a los animales controles durante el test en el laberinto en cruz elevado. Por lo tanto, la activación de la vía de ERK1/2 en amígdala basolateral cumple un rol funcional crítico para la generación de secuelas emocionalmente negativas en respuesta al estrés. Por último, se estudió el estado de activación de la vía de ERK1/2 en amígdala basolateral y en el núcleo central de la amígdala, con el objetivo de dilucidar la especificidad estructura! de la vía de ERK1/2 durante el proceso de sensibilización emocional inducida por estrés. Se determinó que en amígdala basolateral pero no en el núcleo central de la amígdala, el estrés induce un aumento en los niveles de ERK2 fosforilado, que se sostiene hasta 24 h después de finalizada la sesión, tiempo al cual se realiza el condicionamiento de miedo y que permite observar el fenómeno de facilitación en la formación de una memoria. En síntesis, el estrés induce una activación de la vía de ERK1/2 en amígdala basolateral, la cual presenta un rol fundamental en la expresión de respuestas de miedo incrementadas y de una conducta ansiogénica, que podría ser en parte, responsable de favorecer el desarrcllo de desórdenes de ansiedad. Fil: Maldonado, Noelia Martina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. 2025-02-28T18:01:54Z 2025-02-28T18:01:54Z 2012 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/555021 spa Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ |
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