Insecticidas gabaérgicos: desarrollo de herramientas para screening virtual y análisis de su interacción con membranas lipídicas
Fil: Felsztyna, Iván. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina.
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| Format: | doctoralThesis |
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| Published: |
2024
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| Online Access: | http://hdl.handle.net/11086/553390 |
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| author | Felsztyna, Iván |
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| author_sort | Felsztyna, Iván |
| collection | Repositorio Digital Universitario |
| description | Fil: Felsztyna, Iván. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. |
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| id | rdu-unc.553390 |
| institution | Universidad Nacional de Cordoba |
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| publishDate | 2024 |
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| spelling | rdu-unc.5533902024-08-27T06:21:17Z Insecticidas gabaérgicos: desarrollo de herramientas para screening virtual y análisis de su interacción con membranas lipídicas Felsztyna, Iván García, Daniel A. Miguel, Virginia Receptor GABAA Receptor RDL Docking molecular Fipronil Interacción droga-membrana Fil: Felsztyna, Iván. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. En el sistema nervioso de los insectos, el receptor ionotrópico para el ácido γaminobutírico (GABA) es un homopentámero de la subunidad conocida como RDL. Este receptor, perteneciente a la familia de los canales iónicos pentaméricos activados por ligando (pLGICs), es un blanco para insecticidas, algunos de los cuales muestran selectividad por esta proteína respecto de los receptores GABAA (R-GABAA) de mamíferos. Existe en la actualidad una necesidad de desarrollar nuevos insecticidas de baja toxicidad, principalmente para el control de insectos vectores de enfermedades. Una de las estrategias utilizadas para encontrar compuestos con una bioactividad determinada es el screening virtual (SV) basado en docking molecular. Para llevar a cabo un SV se requiere contar con la estructura tridimensional de la proteína blanco. En el caso del receptor RDL, no se ha determinado hasta el momento su estructura por medio de técnicas experimentales, por lo cual trabajos previos han recurrido al modelado por homología. Sin embargo, no se ha prestado suficiente atención al impacto que podría tener el estado conformacional farmacológico del templado mediante el cual se obtienen estos modelos a la hora de realizar cálculos de docking con insecticidas bloqueantes del receptor. En esta tesis se obtuvieron diversos modelos del receptor RDL en base a templados pLGICs en distintos estados conformacionales. Con estas estructuras, se llevó a cabo un SV retrospectivo con insecticidas conocidos para el sitio de los antagonistas nocompetitivos IA, con el objetivo de evaluar cuáles son las propiedades estructurales determinantes para un screening exitoso. Se describió así que el tamaño de la cavidad de unión y el diámetro de poro a la altura de los residuos 2’Ala influyen significativamente sobre el desempeño del screening. En base a estos resultados, se llevó a cabo un SV prospectivo de compuestos naturales utilizando un modelo en estado cerrado del receptor RDL, el cual mostró el mejor desempeño en la etapa retrospectiva. Como resultado, un conjunto de compuestos es propuesto para su futura validación experimental como posibles antagonistas del receptor RDL, mostrando potencial selectividad sobre esta proteína respecto del R-GABAA humano. Por otra parte, se conoce que numerosas drogas lipofílicas con actividad sobre el RGABAA provocan también efectos inespecíficos sobre la membrana lipídica, lo cual es relevante dado que el R-GABAA es una proteína integral de membrana. El fipronil es uno de los insecticidas comerciales que tienen como blanco de acción al receptor RDL. A pesar de su alta lipofilicidad, no se había estudiado hasta el momento su posible efecto sobre membranas lipídicas. Mediante metodologías experimentales y simulaciones de dinámica molecular, en esta tesis se analizó la interacción del fipronil con modelos de monocapas y de bicapas lipídicas del fosfolípido DPPC. El fipronil fue capaz de penetrar e incorporarse a las membranas, ubicándose en la región comprendida entre las cadenas hidrocarbonadas y el glicerol, modificando propiedades tales como el grado de empaquetamiento, la elasticidad y el orden de las cadenas hidrocarbonadas. Estos efectos inespecíficos podrían contribuir, al menos parcialmente, al mecanismo de acción de este insecticida. Fil: Felsztyna, Iván. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina. 2024-08-26T12:13:46Z 2024-08-26T12:13:46Z 2023 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/553390 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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