| Summary: | El sistema inmune adaptativo es un componente esencial del sistema inmunológico que permite la inducción de una respuesta específica y de memoria contra antígenos determinados. Entre los principales actores que median este tipo de respuesta se encuentran los linfocitos T CD4+ y CD8+, los cuales se desarrollan y diferencian en timo, y se activan en periferia al contactar a través de su receptor de células T (TCR) a su antígeno (Ag) específico en el contexto de una molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), adquiriendo marcadores de activación y memoria, y generando una respuesta efectora con la finalidad de eliminar el agente extraño. Sin embargo, hace algunos años se describió que en órganos linfáticos secundarios (OLS) de animales WT no expuestos a antígenos, existía entre un 10-15% de células T CD8+ que presentaban un fenotipo similar al de memoria (CD44hi CD122+) con capacidad de producir interferón gamma (IFN) de manera rápida frente a estímulos innatos, independientemente de la señalización del TCR. En base a estas características y a su similitud con células de memoria convencional dependientes de antígeno, estas células fueron designadas originalmente como: “células T CD8+ innatas”, “células con fenotipo de memoria”, “células de memoria innata” (IM, por Innate memory cells) a las presentes en timo o “células de memoria virtual” (VM, por virtual memory cells) a las presentes en periferia. Inicialmente, las células T CD8+ innatas fueron identificadas en timo de animales transgénicos que carecían de la expresión de distintas moléculas involucradas en la señalización a través del TCR. Desde entonces, muchos autores se han abocado a su estudio y a determinar diversas señales que pudieran ser importantes en la inducción de esta población, principalmente en timo (células IM, por innate memory cells). Hoy se sabe que estas células también pueden originarse en OLS, sin embargo, su origen y desarrollo en periferia (células VM) aún es controversial. En este trabajo de tesis aportamos evidencias de la distribución diferencial de las células VM en distintos OLS de animales WT portadores de tumor en condiciones normales y evaluamos además las alteraciones que esta población sufre en un contexto inflamatorio sistémico tipo T cooperador o “helper” (Th)-1 mediado por la expresión de interleuquina (IL-)12 e IL-18. Observamos en animales, que la inyección hidrodinámica (IH) de los plásmidos de expresión de IL-12 e IL-18, logra incrementar la población VM CD122+ en ambos OLS (bazo y ganglio drenante de tumor) y más aún, dentro del tumor, siendo la población CD8+ de memoria preponderante en este tejido, comparado a lo observado en animales libres de estímulo (controles no estimulados con IL-12 e IL-18). Este resultado, a su vez, estuvo correlacionado con un efectivo control del crecimiento del tejido neoplásico, sugiriendo un posible rol de las células T CD8+ innatas en la respuesta antitumoral. Utilizando modelos de animales transgénicos determinamos el aporte de citoquinas como IL-4 e IFNs tipo-I en la adquisición del fenotipo innato en periferia (expresión de Eomesodermina (Eomes) y CD122) y un posible rol de IFN en la expansión de las células VM en OLS y dentro del tumor, principalmente en el contexto de una respuesta pro-inflamatoria. Constanza Savid-Frontera Nuestros datos en animales enriquecidos en células T CD8+ Ag-independientes (animales con células T CD8+ portadoras de TCRs transgénicos para el Ag OVA), demuestran que en un contexto donde prima la respuesta de células T CD8+ no específica del TCR, un proceso pro-inflamatorio es capaz de inducir una respuesta antitumoral eficaz al igual que en un sistema policlonal (animales WT). Más aun, el estímulo con IL-12 e IL-18 en estos animales favorecería el establecimiento de una interacción entre estas células y las células tumorales e incrementaría la respuesta funcional de las células innatas, la cual podría estar siendo mediada por receptores de muerte, como NKG2D, de manera independiente al reconocimiento de un antígeno vía TCR. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral aportan evidencias en la inducción y distribución de las células T CD8+ innatas en periferia, de las alteraciones que estos parámetros sufren durante respuestas inflamatorias sistémicas de tipo Th1 y del posible rol de las células de memoria virtual en la respuesta antitumoral.
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