Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata
Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) – Universidad Nacional de Córdoba, 2013.
| Main Author: | |
|---|---|
| Other Authors: | |
| Format: | doctoralThesis |
| Language: | spa |
| Published: |
2025
|
| Subjects: | |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/11086/554953 |
| _version_ | 1825132103393607680 |
|---|---|
| author | Mary, Verónica Sofía |
| author2 | Rubinstein, Héctor Ramon |
| author_facet | Rubinstein, Héctor Ramon Mary, Verónica Sofía |
| author_sort | Mary, Verónica Sofía |
| collection | Repositorio Digital Universitario |
| description | Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) – Universidad Nacional de Córdoba, 2013. |
| format | doctoralThesis |
| id | rdu-unc.554953 |
| institution | Universidad Nacional de Cordoba |
| language | spa |
| publishDate | 2025 |
| record_format | dspace |
| spelling | rdu-unc.5549532025-02-24T18:13:38Z Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata Mary, Verónica Sofía Rubinstein, Héctor Ramon Gea, Susana Elba Montich, Guillermo Gabriel Paraje, María Gabriela Farias, Ricardo N. Micotoxinas Aflatoxinas Fumonisinas Micotoxicosis Micotoxinas hepatotoxicidad Tesis (Doctor en Ciencia Químicas) – Universidad Nacional de Córdoba, 2013. Fil: Mary, Verónica Sofía. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Entre las micotoxinas más importantes como contaminantes de alimentos y piensos se encuentran aflatoxina B1(AFB1) y fumonisina B1(F131), las cuales son sintetizadas por hongos toxicogénicos de los géneros Aspergillus y Fusarium, respectivamente. La co-exposición a AF131y F131es una situación frecuente, que se ha asociado a la alta incidencia de hepatocarcinomas humanos, sin embargo, poco se conoce acerca la toxicidad y mecanismos de acción de la combinación de ambas micotoxinas. En este trabajo de tesis se postula la inducción de estrés oxidativo, como un posible mecanismo de toxicidad de mezclas de AF131y F131- Los resultados obtenidos en este estudio demuestran que AFB1y 17131combinadas, alteran el estado oxidativo de células mononucleares de bazo (CMB) y líneas de hepatocitos de rata, en mayor magnitud que las micotoxinas individuales, y sugieren que se produce una interacción entre AF131y 17131en la inducción de estrés oxidativo, que es mfra-aditiva o antagónica en las CMB, y supra-aditiva o sinérgica en los hepatocitos. En las CMB se evidencia la participación del metabolismo del ácido araquidónico, y la actividad del citocromo P450 (CYP) y del complejo 1 de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, en la generación de especies reactivas reactivas de oxígeno (EROs) inducida por AF131. También, se demuestra la contribución de las últimas dos vías y de NADPH oxidasa en la producción de EROs estimulada por FB1 . Conclusiones similares se obtuvieron con una línea de hepatocitos de rata expuesta a las micotoxinas individuales. Por otro lado, los datos obtenidos sugieren que entre AFB1y FB1se produce una interacción infra-aditiva o antagónica sobre la activación del complejo 1 mitocondrial y de CYP en las CMB, y una interacción supraaditiva o sinérgica que induce la estimulación de CYP en los hepatocitos. Teniendo en cuenta estos resultados se puede inferir que las diferentes interacciones que se producen entre las toxinas en la inducción de estrés oxidativo en las CMB y los hepatocitos, se deben al menos en parte, a las interacciones sugeridas en la estimulación de las fuentes de EROs en éstas células. La biotransformación de AF131 , especialmente por CYP1A y 3A, produce un metabolito que es considerado el principal responsable de su carcinogenicidad. Los resultados obtenidos en líneas de hepatocitos de rata evidencian que la acción combinada de AF131y F131, y en menor medida las micotoxinas individuales, inducen la activación de CYP1A y de su activador, el receptor de aril hidrocarburos (AhR). Se produce una interacción sinérgica entre las toxinas en la inducción de ésta subfamilia de CYP, que se asocia con las interacciones antes mencionadas en hepatocitos, y sugiere que la activación de CYP1A contribuye de manera 1 esumen relevante a la generación de EROs inducida por AFB1 y F131 combinadas. Además, es posible deducir que la exposición de los hepatocitos a mezclas de ambas toxinas aumentaría la biotransformación de AFB1 por CYP1A, y favorecería la toxicidad y hepatocarcinogenicidad de esta micotoxina. Por otra parte, los resultados sugieren una interacción aditiva entre AFB1y FB1 en la inducción de la expresión de CYP1A, dependiente de AhR, en las CMB. Sin embargo, la activación de esta vía por las micotoxinas combinadas es mucho menos relevante en estas células que en los hepatocitos, indicando que la activación de CYP1A tiene una contribución menor en la generación de EROs en las CMB. La acción combinada de AFB1 y F131 produce mayor genotoxicidad que las micotoxinas individuales por un mecanismo que implica, al menos parcialmente, la oxidación del ADN, y probablemente también es favorecida por la activación de CYP1A. Además, la acción genotóxica de FB1 es demostrada en las CMB, por un mecanismo que involucra la acumulación de EROs. Por otro lado, en los hepatocitos se evidencia que la mezcla de micotoxinas bloquea la progresión del ciclo celular en la fase GO/Gi, y aumenta la muerte celular, en respuesta al extenso daño oxidativo del ADN inducido por el este tratamiento. Se muestra también que, la acción combinada de AFB1 y FB1 induce un efecto inmunotóxico mayor que las toxinas individuales, reduciendo la producción de citoquinas inflamatorias Thl e incrementando la síntesis de citoquinas antiinflamatorias Th2. Estos efectos podrían polarizar la respuesta inmune adaptativa local y sistémica hacia una respuesta Th2. Además, la mezcla de micotoxinas reduce en mayor medida que AFB1 y FB1 individuales, la capacidad citotóxica de las células inmunes, afectando de esta manera la inmunidad antitumoral. En este modelo experimental se demuestra la participación del estrés oxidativo en los efectos inmunotóxicos inducidos por los tratamientos con micotoxinas, principalmente en las células expuestas a AF131 y F131 combinadas. Como así también, los datos sugieren que otro mecanismo que podría estar contribuyendo a la inmunotoxicidad inducida por estos compuestos es la activación de la vía de señalización del receptor AhR. De acuerdo a los resultados obtenidos en este trabajo de tesis se puede inferir que la mezcla de AFB1 y FB1 podría estimular la transformación celular y progresión tumoral. Esto se debería principalmente a su acción genotóxica, favorecida por la inducción de estrés oxidativo y la activación de CYP1A dependiente de AhR, y a sus efectos inmunotóxicos que reducen la respuesta inmune antitumoral, con el consiguiente riesgo de desarrollar cáncer por su consumo Fil: Mary, Verónica Sofía. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. 2025-02-24T18:13:38Z 2025-02-24T18:13:38Z 2013 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/554953 spa Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ |
| spellingShingle | Micotoxinas Aflatoxinas Fumonisinas Micotoxicosis Micotoxinas hepatotoxicidad Mary, Verónica Sofía Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title | Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title_full | Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title_fullStr | Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title_full_unstemmed | Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title_short | Participación de especies ractivas de oxígeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas AFB1 y FB1 en células de rata |
| title_sort | participacion de especies ractivas de oxigeno en la inmunotoxicidad y hepatotoxicidad inducida por las micotoxinas afb1 y fb1 en celulas de rata |
| topic | Micotoxinas Aflatoxinas Fumonisinas Micotoxicosis Micotoxinas hepatotoxicidad |
| url | http://hdl.handle.net/11086/554953 |
| work_keys_str_mv | AT maryveronicasofia participaciondeespeciesractivasdeoxigenoenlainmunotoxicidadyhepatotoxicidadinducidaporlasmicotoxinasafb1yfb1encelulasderata |