Análisis estructural de metabolitos secundarios presentes en plantas fitoquímica inductores de la quinona reductasa
Tesis (Dra. en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2003.
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2024
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| description | Tesis (Dra. en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2003. |
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| spelling | rdu-unc.5538342024-10-05T06:23:30Z Análisis estructural de metabolitos secundarios presentes en plantas fitoquímica inductores de la quinona reductasa Nicotra, Viviana Estela Oberti, Juan Carlos María Solis, Velia Matilde Flury, Alfredo Burton, Gerardo Solanacea Fitoquímica Productos naturales Quinonas Stevia Tesis (Dra. en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2003. Fil: Nicotra, Viviana Estela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Nicotra, Viviana Estela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; Argentina. El presente trabajo de tesis abarca distintas aspectos del estudio de compuestos químicos de origen vegetal, tales como la elección e identificación de las especies vegetales de partida, el aislamiento, caracterización, modificación química y evaluación biológica de los mismos. Esta modalidad de trabajo planteada, la cual extiende los propios resultados a investigadores dedicados a otras áreas tales como botánica y química biológica, responde a una tendencia general de aumentar el solapamiento entre las ciencias de modo que, las investigaciones no queden aisladas en si mismas en un entorno limitado. Esto conduce, naturalmente, a una colaboración interdisciplinaria la cual expande los horizontes de todos los involucrados. El reino vegetal y los metabolitos secundarios Por más de un siglo, la Química ha contribuido al descubrimiento, aislamiento y caracterización de sustancias químicas en la biosfera. Entre éstas, los compuestos sintetizados por las plantas han sido los más estudiados. A lo largo de la evolución, las plantas han sintetizado cientos de miles de complejas moléculas con el propósito de defenderse de agentes patógenos y de depredadores, así como para interaccionar con el ambiente. Estos compuestos llaman la atención, dado su uso como productos químicos, bioquímicos, firmacéuticos, su estructura, su mecanismo de síntesis y su función. Los metabolitos secundarios (ms), son compuestos producidos por los organismos vivos a través de las vías metabólicas secundarias, las cuales se encuentran íntimamente relacionadas con las vías primarias que dan origen a los metabolitos primarios (carbohidratos, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos). Características de los ms.: Son sintetizados normalmente en una fase tardía del ciclo de crecimiento de la especie que los produce. Generalmente se producen como mezclas de productos muy relacionados químicamente entre sí. Cada uno de estos metabolitos es producido por un grupo muy reducido de organismos. El papel metabólico de los metabolitos secundarios es poco conocido, sin embargo, su papel ecológico se ha demostrado ampliamente. Los metabolitos secundarios son las cuerdas que enlazan a los seres vivos entre sí formando una red invisible que resulta crucial en la dinámica de los individuos, poblaciones, comunidades y ecosistemas. El mismo ser humano se encuentra conectado a esta red a través de los aromas, sabores, colores, toxinas, venenos, atrayentes o repelentes que le afectan directamente o a través de los agroecosistemas que lo sustentan. Importancia del estudio de los metabolitos secundarios Las plantas como fuente de medicamentos Grandes grupos industriales y farmacéuticos trabajan activamente en la detección y caracterización de sustancias producidas por diferentes especies y que pueden tener aplicación en muy diversos campos: en medicina y farmacia (anticancerígenos, antibióticos, ...), lucha contra plagas (insecticidas,...), en la industria alimentaria (conservantes, pigmentos.....), en la industria cosmética (esencias, colorantes, ...), etc. Los productos naturales han constituido durante siglos la principal fuente de agentes medicinales y su búsqueda ha sido una meta para la humanidad desde tiempos prehistóricos http://www.ciencia-hoy.retina.arfhoy68/medicamentos2.htm. Los productos naturales pueden aprovecharse como medicamentos de varias maneras distintas, las más importantes son: Como tales, una vez aislados del organismo que los contiene. Después de la síntesis en el laboratorio de una sustancia con la estructura química de un producto natural. Después de haber realizado una modificación química del producto natural para obtener mayor actividad biológica y/o menor toxicidad. Indirectamente a través de la utilización del producto natural en desarrollos biotecnológicos. Por su relativamente fácil recolección y por ser un recurso natural renovable, las plantas superiores ocupan un lugar destacado entre las fuentes de productos naturales. El reino vegetal es un enorme reservorio de sustancias, la mayoría de las cuales esperan ser descubiertas ya que se estima que hasta ahora menos del 10 por ciento de las especies vegetales han sido estudiadas exhaustivamente. En los países desarrollados la mitad de las drogas que actualmente se usan en la clínica se originó en productos naturales; de este 50 por ciento, el 25 por ciento corresponde a las provenientes de plantas superiores. Por otro lado, la ONU (Organización de las Naciones Unidas; http://www.un.org) ha estimado que el 80 por ciento de los habitantes de los países en vías de desarrollo dependen de las plantas medicinales para satisfacer sus necesidades de atención primaria de la salud. A pesar de la tendencia seguida por las principales empresas farmacéuticas, los datos estadísticos siguen avalando la importancia de los productos naturales en el desarrollo de nuevos fármacos. En 1999, en Bayer AG Pbarma, de Alemania, se efectuó un análisis estadístico comparativo de los distintos tipos de compuestos sintéticos y naturales. Este estudio demostró que, en términos de diversidad molecular (cantidad de moléculas con diferente estructura química) ambos grupos son altamente complementarios, y reveló que los escasos 90.000 compuestos naturales aislados hasta ahora constituyen el 40 por ciento del total de las posibles nuevas drogas, estando el 60 por ciento restante representado por los millones de compuestos sintéticos disponibles. La participación de los productos naturales y sus derivados en las futuras drogas aumenta significativamente si se toman en cuenta también aquellas moléculas que han sido sintetizadas en el laboratorio, utilizando como modelo una molécula natural. Por otra parte, dado que los compuestos naturales están involucrados directa o indirectamente en procesos vitales, se calcula que la probabilidad de que cada uno de ellos posea actividad farmacológica es treinta veces mayor que la probabilidad de que una sustancia sintética exhiba ese tipo de actividad. La evidencia adicional de la importancia de los productos naturales es proporcionada por los siguientes hechos: Aproximadamente la mitad de las drogas más vendidas en 1991 fueron productos naturales o sus derivados. De las 87 drogas con efectos contra el cáncer aprobadas en los Estados Unidos por la Food and Drug Administration (FIJA), el 62 por ciento es de origen natural, o han sido diseñadas utilizando como patrón la estructura de una molécula de origen natural. De las 299 drogas anticancerosas que entraron en desarrollo predlinico durante el período 1985-1995, el 61 por ciento es de origen natural. [Mongelli y col., 20021 Selección del material vegetal Los métodos más importantes de selección del material vegetal son: La selección al azar. La selección ecológica. La selección etnomédica. La selección taxonómica. La selección al azar: Esta se basa en recolectar plantas de un determinado lugar, sin tener en cuenta el conocimiento previo sobre el uso de las mismas. Este método posee un rendimiento limitado para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo con esta estrategia se han descubierto drogas de gran valor terapéutico como el taxol. La selección ecológica: Este método orienta la búsqueda a plantas que se desarrollan en un determinado hábitat o que producen metabolitos secundarios para defenderse de agentes del ambiente. Este tipo de recolección puede, por ejemplo, orientarse a seleccionar plantas refractarias a la depredación por ciertos insectos, ya que esto sugiere que la planta produce sustancias que son tóxicas para ellos y que en general tienen actividad biológica en humanos. La selección etnomédica: Este procedimiento escoge aquellas plantas que un determinado grupo humano utiliza tradicionalmente con fines terapéuticos. Está basada en la etnomedicina., esto es, en aquella rama del conocimiento médico que estudia las nociones tradicionales o folclóricas de las enfermedades. Hace uso de la etnobotánica, disciplina orientada al estudio de la utilización de las plantas por el ser humano como alimentos, medicamentos, materiales de construcción y otros fines de importancia económica. El enfoque etnomédico ha demostrado ser el más efectivo para el descubrimiento de nuevas drogas. Selección taxonómica: Este procedimiento se basa en elegir plantas de una determinada familia o género que es considerada de interés por producir cierto tipo de compuestos. Este último criterio es el aplicado en este trabajo de tesis, debido a que permite a través de un mismo análisis fitoquímico profundizar en el conocimiento del género en estudio para la ubicación taxonómica de sus especies y especulaciones biosintéticas, como así también probar con los metabolitos aislados Prólogo la actividad inductora sobre la enzima detoxificante quinona-reductasa, lo cual contribuye a avanzar en estudios de relación estructura-actividad sobre un número de metabolitos ya analizados con estos fines. \ -os 1,11 OBJETIVOS Los objetivos planteados en este trabajo de tesis están enctudrados en tres áreas diferentes: Fitoquímica:')Aislamiento y purificación de metabolitos secundarios habituales en el género Jaborosa de las siguientes especies: Jaborosa bergii Jaborosa caulescens var. bipinnatfida Jaborosa caulescens var. caulescens Jaborosa rotacea 4Di1ucidación estructural de los metabolitos purificados a través de métodos espectroscópicos combinados. Los objetivos señalados responden a la necesidad de evaluar tales metabolitos secundarios (los withanólidos) como posibles marcadores quimiotaxonómicos y hacer de especulaciones acerca de las rutas biosintéticas empleadas por las especies en estudio para elaborar los metabolitos antes mencionados. Nuestro grupo de trabajo pertenece al Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal, IMBIV (CONICET-UNC). Los botánicos pertenecientes a este instituto han llevado adelante un exhaustivo estudio taxonómico del género Jaborosa [Barboza y Hunziker, 1987]. A partir de ello surgió la necesidad de tener conocimiento de la química de dicho género, lo cual permitiría, sacar nuevas conclusiones acerca de la quimiotaxonomía del género en cuestión. El grupo de trabajo encabezado por los Dres. G. Burton y J.C. Oberti han publicado hasta la fecha 10 trabajos relacionados al estudio del contenido de withanólidos de 6 especies pertenecientes al género Jaborosa (J. bergii [Monteagudo y col., 19881, J. odonelliana [Monteagudo y col., 1990 y Cirigliano y col., Objetivos viii20021, J. sativa [Bonetto y col., 19951, .J. runcinata [Cirigliano y col., 19961, J. leucotricha [Monteagudo y col., 1989, Veleiro y col., 1992, Misico y col., 1996 y 19971 y J.araucana [Cirigliano y col.. 1996]) y están en desarrollo estudios sobre otras 4 nuevas especies (1 caulescens var caulescens y var. bipinnatflda, J. kurtzzi, 1 lanigera y J. rotacea), sin considerar la revisión de algunas especies ya estudiadas por otros autores. El propósito de este trabajo de tesis es continuar con dicho estudio fitoquímico y por ello las especies seleccionadas pertenecen en su totalidad al género Jaborosa. Actividad biológica: Búsqueda de metabolitos con actividad biológica. Inicialmente se planteó como objetivo probar la actividad inductora sobre la quinonareductasa, enzima detoxificante en procesos oxidativos. Sin embargo, en el transcurso de este trabajo de tesis» surgió la posibilidad de ampliar el campo de acción en este sentido y trabajar con otros ensayos probando actividad fitotóxica y antifúngica. Semisíntesis: Hacer modificaciones químicas sobre metabolitos secundarios naturales (lactonas sesquiterpénicas aisladas de Stevia achalensis) con en fin de obtener derivados, probar la actividad biológica de los mismos e intentar establecer relaciones de estructuraactividad de compuestos químicamente relacionados. Cuando se diagraman reacciones químicas para modificar con éxito una estructura de origen natural, con el objeto de obtener así nuevos derivados y posteriormente estudiar la bioactividad de los mismos, por lo general, el mayor impedimento no está dado por las reacciones programadas, sino por la escasa cantidad del metabolito secundario disponible obtenido a partir del estudio de una planta. Una de las formas de trabajo más aceptadas en los laboratorios de síntesis o semisíntesis es probar previamente el mayor número de reacciones a llevar a cabo utilizando estructuras similares, preferentemente naturales, de las cuales tengamos Objetivos lx acceso en una cantidad relativamente mayor. De esta manera, con estos resultados, se obtienen datos importantes que nos ayudarán en el momento de aplicar las reacciones sobre el compuesto de nuestro interés. Esto explica porqué utilizamos a las lactonas sesquiterpénicas presentes en Stevia achalensis, como material de partida para realizar los ensayos presentados en la tesis; dado que se encuentran en alta concentración. Estas primeras experiencias nos permitirán, en un futuro no muy lejano, llevar a cabo un trabajo postdoctoral. Fil: Nicotra, Viviana Estela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Fil: Nicotra, Viviana Estela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; Argentina. 2024-10-04T13:42:16Z 2024-10-04T13:42:16Z 2003 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/553834 spa Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ |
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