Epidemiología molecular y factores de virulencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina : emergencia en la comunidad e impacto a nivel intrahospitalario
Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017.
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2021
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| description | Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017. |
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| spelling | rdu-unc.190462021-07-20T09:22:48Z Epidemiología molecular y factores de virulencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina : emergencia en la comunidad e impacto a nivel intrahospitalario Egea, Ana Lía Sola, Claudia Del Valle Bocco, José Luis Smania, Andrea María Argaraña, Carlos Enrique Gomez, Sonia Alejandra Staphylococcus aureus Meticilina Bacterias Agentes antiinfecciosos locales Antibióticos Hospitales Argentina Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017. Fil: Egea, Ana Lía. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Sola, Claudia Del Valle. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Sola, Claudia Del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Bocco, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Bocco, José Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Smania, Andrea María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Smania, Andrea María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Argaraña, Carlos Enrique. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Argaraña, Carlos Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Gomez, Sonia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud Dr. Carlos G. Malbran. Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas. Departamento de Bacteriología; Argentina. Staphylcoccus aureus Resistente a Meticilina (MRSA) es un exitoso patógeno que se presenta asociado tanto al ambiente hospitalario (HA-MRSA) como a la comunidad (CA-MRSA), ha demostrado tener alta virulencia, capacidad para adquirir resistencia a diferentes antimicrobianos y adaptabilidad para transmitirse y diseminarse a través de la colonización de seres humanos y de la supervivencia en superficies inertes comportándose, estas, como reservorios ambientales para el microorganismo. A partir de 1990 CA-MRSA emergió y se diseminó en diferentes países del mundo y en aquellos de mayores prevalencia (> 50%) se ha descripto que estas cepas CA-MRSA comenzaron a introducirse en el ambiente hospitalario. Sin embargo, el conocimiento de su impacto en los hospitales es limitado, particularmente en América Latina. En este trabajo de tesis se realizó un estudio prospectivo de corte transversal y multicéntrico (nov-2009) de las infecciones por S. aureus mediante el análisis de 591 aislamientos clínicos de 66 hospitales de Argentina. Los casos se clasificaron considerando el tipo de inicio de la infección y la presencia o ausencia de factores de riesgo relacionados a la atención sanitaria (HRF) Se consideró que una infección es de inicio hospitalario (HO) si el cultivo positivo para S. aureus se obtuvo 48 horas después de la admisión en el hospital y el paciente no tenía evidencia de infección en el momento de la admisión Todos los demás casos se definieron como infección de inicio en la comunidad (CO). Las infecciones asociadas a la comunidad (CA) fueron definidas como casos de inicio en la comunidad de pacientes sin HRF durante el año anterior (CACO), según los criterios del CDC. Las infecciones asociadas al hospital o a la atención sanitaria (HA) incluyen: (i) infecciones de inicio hospitalario independientemente de la presencia de otros HRF (HAHO) e (ii) infecciones de inicio en la comunidad que ocurren en pacientes con al menos un HRF (HACO). Las cepas de MRSA fueron genéticamente tipificadas como genotipos CAMRSA y HA-MRSA (CA MRSAG y HA-MRSAG) por tipificación de SCCmec y spa, PFGE, MLST y perfil de genes de virulencia por PCR. Teniendo en cuenta todos los aislamientos, el 63% fueron de infecciones de inicio en la comunidad (CO) y de ellas el 55% fueron MRSA [39% CA-MRSAG y 16% HA-MRSAG].Detectó la proporción significativamente mayor de MRSA entre las infecciones de inicio en la comunidad CO vs las de inicio en el hospital HAHO (58% vs 49% respectivamente); Esta diferencia se notó principalmente en pediatría (<19 años) en (62% vs 43%). Los genotipos CA-MRSAG representaron el 16% de las infecciones de inicio en el hospital, el 39% de las infecciones relacionadas al hospital (por presentar al menos un HRF) pero de inicio en la comunidad (HACO) y el 60,5% de las de inicio en la comunidad sin relación con el ambiente hospitalario (CACO). Por el otro lado los genotipos HA-MRSAG sólo causaron el 33% de las infecciones de inicio en el hospital y el 13% de las infecciones relacionadas al hospital pero inicio en la comunidad (HACO). Con el objetivo de evaluar la evolución en el tiempo de estas cepas CA-MRSA y HA-MRSA en todo el país durante el período 2001-2011 se utilizó la base de datos nacional WHONET-ARGENTINA (49.909 aislamientos de S aureus) y una definición fenotípica basada en la falta de resistencia acompañante (a no más de un ATB no β- lactámicos) para diferenciar CA-MRSA de HA-MRSA. La misma fue validada con la definición genotípica a través del análisis molecular (identificó correctamente el 94% de todos los MRSA, con 94.7% de S, 92.4% de E, 96.9% de VPP y 87.8% de VPN). La proporción de CA-MRSAP incrementó significativamente del 6.4% (147/2303) en el 2001 al 38.9% en el 2011 mientras que la de HA-MRSAP disminuyó desde el 33.3% en el 2001 al 12.4% en el 2011 (2 trend P<0.0001). Todos estos resultados sugieren que los genotipos CA-MRSAG están reemplazando a los HA-MRSAG dentro del ámbito hospitalario con un reservorio que aumenta en la comunidad. En cuanto a las asociaciones epidemiológicas identificadas en modelos univariados y multivariados para pacientes con infecciones por CA-MRSAG de inicio en el hospital, CA-MRSAG parece comportarse como HA-MRSAG dentro de los hospitales, pero sobresalen los niños como el grupo de mayor riesgo para las infecciones por CA-MRSAG. La mayoría de CA-MRSAG pertenecieron a dos clones principales: [I-ST5-IVa-t311- PVL+] y [N ST30-IVc-t019-PVL+] (45% cada uno). El primero fue responsable del 31% de todas las infecciones, del 20% de las infecciones HAHO, del 43% de las infecciones HACO y del 35% de las infecciones CACO. Por el otro lado, el segundo causó el 33% de todas las infecciones, el 4% de aquellas HAHO, el 23% de las HACO y el 60% de las CACO. Si bien estas proporciones fueron generales, se detectaron significativas diferencias por grupos etario (niños/adultos) y regiones geográficas de Argentina (Norte/Sur). Presentando valores de prevalencia en el norte: del 75% para el clon [N ST30-IVc-t019-PVL+] y del 20% el clon [I-ST5-IVa-t311-PVL+] (P = 0,0006) mientras que en el sur los porcentajes fueron 18% y 55% respectivamente (P = 0,02). Es importante destacar que un aislamiento perteneciente al clon USA300-0114- (ST8-SCCmecIVaspat008- PVL+-ACME +) fue detectado por primera vez en Argentina. Considerando los tradicionales clones HA-MRSAG, el principal (66%), fue el clon Cordobés/Chileno (A-ST5-I-t149) que causó el 18% de todas las infecciones, 47% de las HAHO y 13% de las HACO. Referido a la sensibilidad a los antimicrobianos de los diferentes clones de MRSA y a la posibilidad de uso del nuevo antibiótico β-lactámico anti- MRSA en el país, ceftarolina (CPT), se pudo demostrar que los aislamientos CA-MRSAG fueron sensibles a CPT independientemente del clon implicado. Por el contrario, en HAMRSAG, la sensibilidad a CPT estaba fuertemente asociada al tipo clonal, siendo ST5-I (clon Cordobes/chileno) el principal clon asociado a Resistencia Intermedia. Este resultado implica su vigilancia molecular en el tiempo. Para determinar genéticamente la relación evolutiva de los genotipos CA-MRSAG, con clones de S. aureus meticilino sensibles (MSSA) detectados en nuestro país se compararon las características moleculares de los aislamientos con genotipos de CAMRSAG y los aislamientos de S. aureus sensibles a Meticilina (MSSA) detectados en nuestro país en el estudio multicéntrico. El análisis de una muestra de 132 aislamientos S aureus Meticilino Sensible (MSSA) representativa del norte, centro y sur del país evidenció. Se detectó el predominio del CC5 (20%) seguido por el CC30 (16%) con una distribución inversa a la detectada para MRSA, con un predominio del clon MSSA [Is ST5- t311-PVL+] en el norte mientras que en el sur prevalece el MSSA [Ns-ST30-t012-PVL-]. En el CC5, se determinó el predominio del tipo spa t311 (46%) compartido con el clon CAMRSA- I-ST5-IVa y en el CC30, existió un predominio del t012. No se detectaron cepas MSSA Ns-ST30-t019 correspondiente a su par CA-MRSA N-ST30-IVc-t019. Sugiriendo la emergencia local del clon CA-MRSA [I-ST5-IVa-t311-PVL+] a partir de un linaje ST5 MSSA exitoso establecido en nuestra geografía y la diseminación del clon CA-MRSA [NST30- IVc-t019-PVL+] desde países limítrofes como Uruguay, Brasil, Bolivia y Paraguay. Además se Identificaron clones CA-MRSA internacionales (ST72-IV, ST97-IV, ST8-IV) y linajes genéticos MSSA estrechamente relacionados, lo que avala la hipótesis sobre la aparición local y continua de nuevos clones CA-MRSA a partir de linajes exitosos de MSSA. Con el objetivo investigar la relación entre el éxito epidemiológico de los clones epidémicos de MRSA y su capacidad para persistir en una superficie inerte medioambiental, se analizó la supervivencia y expresión de genes implicados en adhesión, metabolismo, y biofilm durante la persistencia en una superficie de melamina y también en el estado de biofilm. Se depositaron 100 μl de suspensiones bacterianas (1011- 1012 UFC /ml de SF) de los principales representante de clones epidémicos (CA-MRSA y HA-MRSA) sobre una superficie de melamina. Se realizó recuentos de colonias para evaluar supervivencia (24h; 10; 25 y 40 días) y además a las 24h y 10d se realizó extracción de RNA. Se analizó la expresión de los genes (spa, fnbpA, fnbpB, hla, psmA1A2, IsdD, agrA, hld) mediante qRT-PCR. Todos los clones MRSA mostraron una tendencia de supervivencia similar, disminuyendo progresivamente hacia los 40 días, sin embargo [A-ST5-I-t149] y [C-ST100-IVnv-t002] mostraron porcentajes de supervivencia mayores que el resto de los clones (p <0,05). Los niveles de expresión de los genes por cada clon a los 10 días, fueron superiores a los de su condición inicial de 24h (p <0,001). El nivel de transcripción de IsdD se incrementó alrededor de 40 y 35 veces en [A-ST5-It149] y [C-ST100-IVnv-t002], respectivamente. Además hla (determinante implicado en la formación de biofilm) también presentó niveles mayores de activación en [A-ST5-I-t149] (43 veces de cambio) comparado con el resto de los clones. Estos resultados sugieren que IsdD y hla podrían estar implicados en la persistencia en superficies inertes en el ámbito hospitalario de ambos clones epidémicos. Por último se evaluó la formación de biofilm en placa multiwell y el nivel de expresión de los genes fnbpA, isdD, hla, spa, agrA evidenciándose que i) el clon CA-MRSA [I1-ST5-IVa-t311] presentó una capacidad fuerte a moderada de formar biofilm con alto contenido proteico, posiblemente relacionada al tipo spa t311 ii) el gen hla estaría involucrado en la capacidad diferente de formación de biofilm en cepas clínicas, iii) El regulador agrA podría estar involucrado con la capacidad de formar biofilm, a través de diferentes vías en los diferentes clones, entre ellas hla y/o fnbpA (clon USA300), iv) Se detectaron diferentes patrones de expresión de un mismo gen entre los diversos clones en el fenotipo de biofilm, lo que implica una gran variabilidad entre los diferentes complejos clonales en las estrategias utilizadas para sobrevivir en biofilm. En conclusión los resultados de este trabajo de tesis contribuyen al control y la vigilancia de la infecciones causadas por S. aureus al reconocer: i) la elevada prevalencia de infecciones por MRSA, ii) el establecimiento de dos clones CA-MRSA en nuestra geografía [ST5-IVa-t311] y [ST30-IVc-t019] con significativas diferencia regionales entre norte y el sur del país, iii) el desplazamiento en Argentina de los clones HA-MRSA a nivel hospitalario por la diseminación del clon CA-MRSA [I-ST5-IVa-t311], iv) el comportamiento similar de estos a los clones HA-MRSAG, en cuanto a consecuencias clínicas de transmisión en el hospital y v) la probable relación evolutiva de los clones MRSA circulantes en Argentina a partir sus concomitantes (MSSA). Por lo tanto, este estudio aporta a la literatura existente, información acerca de los factores asociados con la diseminación de clones CA-MRSA en la comunidad además de la entrada y la transmisibilidad en los hospitales. Estas contribuciones serán útiles especialmente en los niños, para evaluar las estrategias de control y prevención de las infecciones por MRSA, tanto en la comunidad como en los hospitales. En una segunda instancia, este trabajo, aporta datos sobre las posibles características (relacionadas a la capacidad supervivencia en materiales inertes) que podrían tener los clones descriptos para diseminarse y establecerse en el país tanto en el hospital como en la comunidad que ayudarán a abordar medidas para el control de la transmisión considerando las capacidades diferenciales de estos clones de MRSA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) burden is increasing worldwide in hospitals [healthcare-associated (HA)-MRSA] and in communities [community-associated (CA)-MRSA]. However, the impact of CA-MRSA within hospitals remains limited, particularly in Latin America. A countrywide representative survey of S. aureus infections was performed in Argentina by analyzing 591 clinical isolates from 66 hospitals in a prospective cross-sectional, multicenter study (Nov-2009). This work involved healthcareonset infections-(HAHO, >48 hospitalization hours) and community-onset (CO) infections [including both, infections (HACO) in patients with healthcare-associated risk-factors (HRFs) and infections (CACO) in those without HRFs]. MRSA strains were genetically typed as CA-MRSA and HA-MRSA genotypes (CA-MRSAG and HA-MRSAG) by SCCmecand spa-typing, PFGE, MLST and virulence genes profile by PCR. Considering all isolates, 63% were from CO-infections and 55% were MRSA [39% CAMRSAG and 16% HAMRSAG]. A significantly higher MRSA proportion among CO- than HAHO-S. aureus infections was detected (58% vs 49%); mainly in children (62% vs 43%). The CAMRSAG/ HA-MRSAG have accounted for 16%/33% of HAHO-, 39%/13% of HACO- and 60.5%/0% of CACO-infections. In addition trends over time in MRSA were studied based on the national annual antimicrobial-susceptibility reports [WHONET-database, 2001- 2011, 49.909 S. aureus infections] using Phenotypic-definitions. These ones were validated by genotyping of isolates from the prospective cross-sectional multicenter study. Hence, the phenotypic definitions were significantly associated with genotypic definitions (p<0.0001) and it has correctly identified 94% of all MRSA isolates, with 94.7%, 92.4%, 96.9% and 87.8% of sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV), respectively. The CA-MRSAP proportion, increased from 6.4% to 38.9% whereas HA-MRSAP decreased from 33.3% to 12.4% (P<0.0001). All these results, demonstrate that in Argentina, CA-MRSAG appears to be replacing HA-MRSAG strains in healthcare setting, along with an increasing reservoir in the community. Regarding the epidemiological associations identified in multivariate models for patients with healthcare-onset CA-MRSAG infections, CA-MRSAG behave like HA-MRSAG within hospitals but children were the highest risk group for healthcare-onset CA-MRSAG infections. Most CA-MRSAG belonged to two major clones: PFGE-type N-ST30-IVc-t019- PVL+ and PFGE-type I-ST5-IVa-t311 PVL+ (45% each). The ST5-IV-PVL+/ST30-IV-PVL+ clones have caused 31%/33% of all infections, 20%/4% of HAHO-, 43%/23% of HACOand 35%/60% of CACO- infections, with significant differences by age groups (children/adults) and geographical regions. Importantly, an isolate belonging to USA300- (ST8-SCCmecIVa-spat008- PVL+-ACME+) was detected for the first time in Argentina. Most of HA-MRSAG (66%) were related to the Cordobes/Chilean clone-(PFGE-type AST5- SCCmecI-t149) causing 18% of all infections (47% of HAHO and 13% of HACOinfections). Regarding to the antimicrobial susceptibility of the different MRSA clones and the possibility of using the new anti-MRSA β-lactam antibiotic for the treatment of MRSA infections in the country, the sensitivity of these strains to ceftaroline (CPT) was investigated. The prevalence of intermediate resistance (MIC = 2ug/mL) to CPT was 6.4% for all tested S. aureus isolates, with MIC50/90 of 0.25/1 ug/ml. All MSSA and CA-MRSA clones were 100% susceptible to CPT with MIC50/90 of 0.25/0.25 ug/ml for MSSA and 0.5/0.5 ug/ml for CA-MRSA. CPT susceptibility was strongly associated with clonal type in HA-MRSA isolates, being ST5-I (Cordobes/Chilean) and ST239-IIIA (Brazilian) the main clones with intermediate susceptibility. This result implies its molecular surveillance over time In addition, for the purpose of to describe the population structure of MSSA and to shed light on the origin of these CA-MRSA clones a total of 132 MSSA clinical isolates were analyzed by the same methodology as MRSA. Showing a reverse distribution to that detected for MRSA, with a north predominance of the MSSA [Is ST5-t311-PVL +] clone whereas MSSA [Ns-ST30-t012-PVL-] prevails in the south. spa types analysis showed that MRSA and MSSA isolates belonging to CC5 shared related t (t311 and t002), suggesting that these were closely related. Contrary, for MRSA (t019) and MSSA (mainly t012) isolates from ST30 no common t was found. These results suggest that: 1) CA-MRSA CC5-ST5-IV-t311-PVL(+) clone have emerged from MSSA CC5-t311-PVL(+) ancestor, already established in this country and 2) CA-MRSA CC30-ST30-IV-t019-PVL(+) clone was probably imported from neighboring countries. In addition, international CA-MRSA clones (ST72-IV, ST97-IV, ST8-IV) and closely related MSSA genetic lines were identified, supporting the hypothesis of local and continuous emergence of new CA-MRSA clones from successful MSSA lineages. In order to investigate the relationship between the epidemiological success of epidemic MRSA clones and their capacity to persist on an environmental inert surface, the survival and genes expression level (spa, fnbpA, fnbpB, hla, psmA1A2, IsdD, agrA, hld) during the persistence on melamine surface and biofilm form were analyzed by qRT-PCR. All MRSA clones showed a similar survival tendency, decreasing progressively towards 40 day, being higher (P<0,05) in [A-ST5-I-t149] and [C-ST100-IVnv-t002] clones than the others. The genes expression levels by each clone at 10 day, were higher than those in its initial condition 24h (p<0,001). IsdD transcription was increased about 40 and 35 fold of change in [A-ST5-I-t149] and [C-ST100-IVnv-t002] clones, respectively. These results suggest that the isdD could be involved in the persistence onto inert surfaces in the hospital setting of both epidemic MRSA clones. Regarding biofilm, the multiwell plate formation and the genes level of expression of the fnbpA, isdD, hla, spa, agrA were evaluated and showed that t: i) the clone CAMRSA [I1-ST5-IVa-t311] had a strong-moderate ability to form biofilm with high protein content, likely related to spa type t311 (ii) hla gene would be involved in the different capacity of biofilm formation in clinical strains (iii) the agr regulator could be involved with the different ability to form the biofilm, a through different pathways in several clones, including hla and/or fnbpA (clone USA300), iv) Different patterns of expression of the same genes were detected among the various clones in the biofilm phenotype, which implies a great variability between the different clonal complexes and the strategies used to survive in biofilm. Therefore, this study contributes to the existing literature, information about the factors associated with the dissemination of CA-MRSA clones in the community in addition to entry and transferability in hospitals. These contributions will be especially useful in children to evaluate strategies for the control and prevention of MRSA infections, both in the community and in hospitals. In a second instance, this work provides data on the possible characteristics (related to the survival capacity in inert materials) that the described clones could have for dissemination and establishment in the country both in the hospital and in the community that will help to address measures for control of transmission considering the differential capacities of these MRSA clones. Fil: Egea, Ana Lía. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Sola, Claudia Del Valle. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. Fil: Sola, Claudia Del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Bocco, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Bocco, José Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Smania, Andrea María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Smania, Andrea María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Argaraña, Carlos Enrique. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Argaraña, Carlos Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Gomez, Sonia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud Dr. Carlos G. Malbran. Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas. Departamento de Bacteriología; Argentina. 2021-07-19T18:28:18Z 2021-07-19T18:28:18Z 2017 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/19046 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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