Impacto del inflamasona NLRP3 en la respuesta immune innata y adaptativa durante la infección experimental aguda de Trypanosoma Cruzi
Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017
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2021
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| author | Paroli, Augusto F. |
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| author_sort | Paroli, Augusto F. |
| collection | Repositorio Digital Universitario |
| description | Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017 |
| format | doctoralThesis |
| id | rdu-unc.18469 |
| institution | Universidad Nacional de Cordoba |
| language | spa |
| publishDate | 2021 |
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| spelling | rdu-unc.184692023-08-30T14:23:44Z Impacto del inflamasona NLRP3 en la respuesta immune innata y adaptativa durante la infección experimental aguda de Trypanosoma Cruzi Paroli, Augusto F. Gea, Susana Elba Degano, Alicia Laura Fretes, Ricardo Emilio Cerban, Fabio Marcelo Perdigón, Gabriela del Valle Enfermedad de Chagas Trypanosoma cruzi Proteínas Inmunidad innata Activación de macrófagos Macrófagos Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017 Fil: Gea, Susana Elba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Gea, Susana Elba. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Degano, Alicia Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Degano, Alicia Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Fretes, Ricardo Emilio. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Cátedra de Biología Celular, Histología y Embriología; Argentina. Fil: Fretes, Ricardo Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. nstituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Fil: Cerban, Fabio Marcelo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Cerban, Fabio Marcelo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Perdigón, Gabriela del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Referencia para Lactobacilos. Centro Científico Tecnológico NOA SUR; Argentina. RESUMEN El ensamblado de inflamasomas ha sido ampliamente reportado como mecanismo de control frente a diversos agentes infecciosos durante la respuesta inmune innata y más recientemente durante la inmunidad adaptativa. En este trabajo de tesis se investigó el papel del inflamasoma NLRP3 y caspasa-l/ll en la inducción de la resistencia a la infección. Además, su posible participación en el daño hepático en un modelo de infección aguda con T. cruzi - Tulahuén utilizando animales deficientes NLRP3 y caspasa-l/ll en comparación con ratones C57BL/6 WT. Los resultados obtenidos mostraron que la infección en ratones WT indujo un incremento de IL-l~ e IL-18 en plasma sumado a un aumento de la expresión de NLRP3, casp-l e IL-l~ en el hígado indicando la activación del inflamasoma NLRP3 en este tejido. La infección también indujo un incremento en el infiltrado de células inflamatorias incluyendo la presencia de macrófagos que co-expresan NLRP3 y TLR9 siendo capaces de producir IL-l~. Notablemente, en ratones nlrp3-/- se observó un incremento significativo de macrófagos que expresan TLR9, mientras que en los casp-l/ll-/- este fenómeno no fue observado. A diferencia de los ratones WT, los nlrp3-/- y casp-l/ll-/- infectados exhibieron un menor número de células T C08+ y C04+ aunque presentaron un fuerte incremento en el número de macrófagos infiltrantes del hígado. A su vez, los macrófagos hepáticos de ratones nlrp3-/- y casp-l/ll-/- mostraron una alta producción intracelular de especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico. Por otro lado, los animales casp-l/ll-/- tuvieron un marcado perfil Th2 a diferencia de los animales nlrp3-/- y WT que mostraron perfiles mezclados de linfocitos T helper (Thl, Th2 Y Th17). En concordancia con los resultados descriptos, los receptores para IL-l~ e IL-18 fueron detectados en linfocitos T C04+ y C08+ de ratones nlrp3-/- y WT mientras que, en los animales casp-l/ll-/- su expresión fue significativa mente menor. Por otra parte, la infección de ratones WTy nlrp3-/- indujo niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias además de IL-10, sugiriendo la activación de otros inflamasomas independientemente de NLRP3. Uno de los hallazgos más importantes de este trabajo fue demostrar la falta de Tesis doctoral- Líe. Augusto F. Paroli 2 capacidad de inducción de células T C08+ productoras de IFN-y en animales casp-l/ll-/-. Otro aporte novedoso, fue demostrar en los ratones casp-l/ll-/- un retraso en la aparición de marcadores de daño tisular (ALTy LDH) asociado con la ausencia de citoquinas inflamatorias (IL-l~/IL-18, IL-6 e IFN-y). Por último, el análisis de las parasitemias y sobrevida reveló que los animales nlrp3-/- mostraron un comportamiento similar a los WT, mientras que los casp-l/ll-/- presentaron elevadas parasitemias y menor sobrevida. Notablemente, la carga parasitaria fue mayor en las cepas KO, siendo la más elevada en casp-l/ll-/-. En conjunto, los resultados de esta tesis demuestran que el inflamasoma NLRP3 contribuye a la resistencia del huésped contra la infección aunque no es esencial. Es de destacar que la vía de caspasa-l/ll es clave para la producción de una efectiva inmunidad innata y adaptativa capaz de controlar la infección. Sin embargo, los mismos mecanismos efectores que participan en la defensa contra T. cruzi contribuyen al daño hepático entre otros tejidos. Fil: Gea, Susana Elba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Gea, Susana Elba. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Degano, Alicia Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. Fil: Degano, Alicia Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Fil: Fretes, Ricardo Emilio. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Médicas. Cátedra de Biología Celular, Histología y Embriología; Argentina. Fil: Fretes, Ricardo Emilio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. nstituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud; Argentina. Fil: Cerban, Fabio Marcelo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Fil: Cerban, Fabio Marcelo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Fil: Perdigón, Gabriela del Valle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Referencia para Lactobacilos. Centro Científico Tecnológico NOA SUR; Argentina. 2021-05-26T20:54:33Z 2021-05-26T20:54:33Z 2017 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/18469 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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