Caracterización del impacto de IL-6 en la respuesta inmune innata y adaptativa en la enfermedad de chagas
Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017
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2020
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| author | Sanmarco, Liliana María |
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| collection | Repositorio Digital Universitario |
| description | Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017 |
| format | doctoralThesis |
| id | rdu-unc.15054 |
| institution | Universidad Nacional de Cordoba |
| language | spa |
| publishDate | 2020 |
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| spelling | rdu-unc.150542020-06-01T22:54:38Z Caracterización del impacto de IL-6 en la respuesta inmune innata y adaptativa en la enfermedad de chagas Sanmarco, Liliana María Aoki, María Del Pilar Cervi, Laura Alejandra Daniotti, José Luis Degano, Alicia Laura Pérez, Ana Rosa Enfermedades infecciosas Enfermedades del Sistema Inmune Linfocitos T Macrofagos Activación de macrofagos Sindrome x metabolico Citocinas Enfermedad de Chagas Trypanosoma cruzi Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2017 Sanmarco, Liliana María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Aoki, María Del Pilar. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Cervi, Laura Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Degano, Alicia Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Pérez, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario; Argentina. Daniotti, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. La producción de óxido nítrico (NO) es un mecanismo clave para la defensa contra los patógenos intracelulares, pero debe ser estrictamente controlada a los fines de evitar el daño tisular generado por un excesivo estrés oxidativo. En el presente trabajo de tesis describimos un nuevo mecanismo a través del cual interleuquina (IL)-6 regula la liberación de NO inducida en respuesta a la infección con el parásito cardiotrópico Trypanosoma cruzi. Empleando un modelo murino de infección con Trypanosoma cruzi encontramos que, en contraste con los ratones salvajes de la cepa C57BL/6 (WT), los deficientes en IL-6 (IL6KO) exhiben un gran aumento en los niveles plasmáticos de NO concomitante con mayor cantidad de IL-1β y monocitos inflamatorios circulantes. La alta producción de NO se asoció a un marcado incremento en los niveles cardíacos de malondialdehído (indicador de daño oxidativo) y en la tasa de apoptosis de células en miocardio. El tratamiento con un inhibidor de la producción de NO disminuye significativamente la mortalidad de animales infectados deficientes en IL-6. Además, el aumento del estrés oxidativo conllevó a desórdenes cardiovasculares evidenciado a través de un aumento en los niveles de glucosa y mayor daño renal en los animales deficientes infectados. Por otro lado, estudiando las características funcionales y fenotípicas de las células circulantes en sangre periférica de pacientes chagásicos y células de donantes seronegativos infectadas experimentalmente con T. cruzi, encontramos que diferentes mecanismos reguladores alteraban las funciones efectoras de la población T citotóxica de pacientes seropositivos. Los leucocitos periféricos de pacientes chagásicos mostraron una mayor producción de NO concomitante con el aumento de la nitración de residuos tirosina en células T CD8+. Además, esta población citotóxica exhibió una mayor tasa de apoptosis, niveles más bajos de expresión de la cadena ζ de TCR y de CD107a, un marcador de degranulación. Sorprendentemente, la estimulación con IL-6 de células mononucleares de sangre periférica obtenidas de donantes sanos infectadas in vitro con T.cruzi, redujo la nitración de células CD3+ CD8+ y aumentó la tasa de sobrevida. Además, el tratamiento de estos cultivos con un anticuerpo neutralizante de IL-6 aumentó el porcentaje de nitración de células T CD8+ inducida por T. cruzi y aumentó la liberación de NO. Estos resultados sugieren que la falta de respuesta de la población de células T citotóxicas observada en el establecimiento de la activación constante a largo plazo del sistema inmune podría ser revertida por las acciones pleiotrópicas de IL-6, ya que esta citoquina mejora su supervivencia y funciones efectoras. Nuestros datos evidencian que IL-6 tiene un rol clave en regular la excesiva liberación de NO a través de la inhibición de IL-1β, y resaltan la importancia de conocer los efectos Resumen 7 pleiotrópicos de IL-6, considerando que esta citoquina es blanco terapéutico para diferentes patologías de naturaleza inmunológica. Sanmarco, Liliana María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Aoki, María Del Pilar. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Cervi, Laura Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Degano, Alicia Laura. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina. Pérez, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario; Argentina. Daniotti, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina. 2020-03-11T21:28:33Z 2020-03-11T21:28:33Z 2017 doctoralThesis http://hdl.handle.net/11086/15054 spa Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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