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Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC). Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica.
Physical Description:
1 Archivo PDF : [recurso electrónico], 16,5 MB
Audience:
En esta tesis doctoral se explora el comportamiento biofísico de la proteína Tau en la separación de fase líquido-líquido (LLPS por sus siglas en inglés), un proceso que se postula como un mecanismo crucial en la patología de diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Este estudio se centra en elucidar cómo distintas condiciones fisicoquímicas y la presencia de biomoléculas modulan la formación y estabilidad de condensados de Tau, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la patogénesis y potenciales intervenciones terapéuticas. Inicialmente, se investigó la separación de fases homotípica de Tau, determinando cómo factores como la fuerza iónica y la presencia de hexanodiol impactan en la formación y estabilidad de los coacervados. Posteriormente, se analizó la separación de fases heterotípica de Tau en combinación con la proteína α-sinucleína (AS), destacando diferencias significativas en las propiedades y comportamientos entre las gotas homotípicas y heterotípicas. Dado que α-sinucleína también está implicada en numerosas patologías neurodegenerativas, esta comparación proporciona una base para estudiar las interacciones entre proteínas esenciales en la neurodegeneración dentro de los coacervados. Además, se estudió el impacto de biomoléculas relevantes en neurodegeneración como ATP, espermina y espermidina en la formación y estabilidad de estos coacervados. Los resultados proporcionan una visión integral del comportamiento de Tau en entornos complejos que mimetizan el ambiente intracelular. Nuestros resultados indican que estas moléculas pueden influir significativamente en la dinámica de la LLPS de Tau, sugiriendo rutas potenciales para la modulación de patologías asociadas a la agregación de Tau. La investigación se profundizó con un análisis del ensamble conformacional de Tau, revelando la ausencia de cambios conformacionales significativos asociados con la LLPS. Utilizando técnicas biofísicas novedosas, como imágenes hiperespectrales y pinzas ópticas, se exploró el nanoambiente de los coacervados bajo condiciones variables. Se examinó la dinámica del agua en los condensados y las propiedades reológicas de los mismos. Este análisis resalta cómo el comportamiento del agua afecta tanto la formación de coacervados como sus propiedades físicas, proporcionando una mejor comprensión de las fuerzas termodinámicas que afectan la separación de fase de Tau. Además, facilita el desarrollo de estrategias para su regulación. Esta investigación permite comprender la separación de fase de Tau y su relevancia en las enfermedades neurodegenerativas. Se subraya la importancia de estudiar la LLPS de proteínas relacionadas con estas enfermedades, no solo para una comprensión más profunda de sus bases moleculares, sino también como un enfoque prometedor para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
