| Summary: | A pesar de ser una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo hace varios milenios, las alternativas farmacoterapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas se limitan a dos fármacos inespecíficos, de eficacia reducida y acompañados de un amplio abanico de efectos secundarios. En la búsqueda de nuevas opciones farmacológicas, Cruzipaína(CZP)se ha consolidado en las últimas décadas como un blanco terapéutico de interés debido a su relevancia en el ciclo de vida e infectividad de T. cruzi, el agente causal de la enfermedad. Sin embargo, ciertos aspectos de la descripción químico-estructural de su sitio activo siguen sin resolverse. Numerosos autores han reportado una amplia diversidad química de inhibidores covalentes y no covalentes de esta cisteínproteasa; ninguno de los cuales ha avanzado lo suficiente en ensayos clínicos como para asentarse como una alternativa prometedora, ya sea por cuestiones de potencia, seguridad y/o biofarmacéuticas; estas últimas generalmente relacionadas con su naturaleza peptídica. En relación a esto, los1,2,3-triazoles han ganado popularidad como bioisósteros prometedores para reemplazar enlaces trans-peptídicos, ya que poseen propiedades biofísico químicas y características estructurales análogas, que incluso los vuelven más resistentes a la degradación proteolítica. Además, este grupo se caracteriza por su gran versatilidad químico-sintética, destacando entre ellas la reacción de ciclo adición azida-alquino catalizada por cobre(CuAAC), la cual proporciona un acceso fácil y eficiente a estos heterociclos, ideal para la formación de grandes bibliotecas químicas de derivados de triazol mediante síntesis combinatoria. En este contexto, esta tesis está dedicada a la exploración multidisciplinar de nuevos derivados de1,2,3-triazol1,4-disustituidos capaces de inhibir CZPcon alta potencia y selectividad, con el fin de proponerlos como potenciales nuevos fármacos antichagásicos. En una primera etapa, en el Capítulo2 se discute el desarrollo, la puesta a punto y la optimización de una plataforma computacional para el cribado virtual de alto rendimiento(vHTS) de bibliotecas masivas de derivados de triazol frente a CZP. Esto posibilitó la exploración y descripción de patrones de interacción y mecanismos catalíticos para sustratos e inhibidores de probada actividad biológica, y la identificación de aminoácidos fármaco fóricamente relevantes en el sitio activo de CZP. Asimismo, permitió la replicación in silico de las vías sintéticas desarrolladas para producir vastas librerías de triazoles con propiedades drug-like teóricamente óptimas, la selección de los candidatos más prometedores para ser sintetizados, y la predicción de su comportamiento biológico principalmente resaltando aspectos energéticos de los complejos de encuentro. En una segunda instancia, en el Capítulo3 se enumeran las distintas vías sintéticas desarrolladas y ejecutadas para la obtención de los derivados de triazol más prometedores identificados mediante vHTS. Se sintetizaron más de cien compuestos procedentes del espacio químico disponible mediante estrategias de química combinatoria centradas en CuACC, que permitieron generar sub conjuntos de potenciales inhibidores no covalentes y covalentes, estos últimos portadores de cuatro grupos reactivos diferentes. Por último, en el Capítulo 4 se describen los resultados de los ensayos de actividad biológica frente a CZP y a CatL, una enzima humana con alta homología estructural con el blanco terapéutico parasitario de interés. Estos resultados permitieron describir las relaciones estructura-actividad para el conjunto de derivados triazólicos estudiados. Además, se evaluó la capacidad de los inhibidores más activos-en un modelo in vitro – para reducir la infección celular por T. cruzi y su citotoxicidad, revelando un número considerable de compuestos líderes con buen potencial para ser optimizados y estudiados con mayor exhaustividad, y así poder contribuir a satisfacer la necesidad de nuevas terapias anti chagásicas más eficaces y seguras. En conclusión, esta tesis describe los resultados de un proceso dirigido al diseño y desarrollo de potenciales nuevos fármacos anti chagásicos mediante un enfoque multidisciplinar. Producto de ello, se logró la identificación y síntesis asistida por computadora de derivados de triazol que resultaron ser inhibidores potentes y selectivos de CZP,con perfiles de seguridad y actividad anti chagásicas prometedoras, estableciéndose como proyecciones para futuras optimizaciones.
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