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| LEADER |
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|a spa
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| 082 |
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|a 574.29
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| 100 |
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|a Hernández Morfa, Mirelys
|c Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas.
|9 13456
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| 245 |
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|a El mecanismo de respuesta al estrés oxidativo de Streptococcus pneumoniae :
|b su rol en la inducción de persistencia a las fluoroquinolonas /
|c Mirelys Hernández Morfa. - -
|h [recurso electrónico]
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| 260 |
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|a Córdoba :
|b [s. n.],
|c 2024
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| 300 |
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|a 1 Archivo PDF :
|b [recurso electrónico],
|c 6,5 MB
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| 500 |
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|a CIBICI, FCQ Departamento de Bioquímica
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| 502 |
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|a Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2024
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| 520 |
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|a El fallo de los tratamientos antibióticos es un problema preocupante de la medicina moderna. Durante los tratamientos antibióticos, en algunos casos ocurre que no se logra la eliminación completa de la población bacteriana que produce la enfermedad, y que sobrevivan subpoblaciones que toleran los antibióticos por mucho más tiempo. Esto provoca que estas subpoblaciones estén en contacto con el antibiótico más tiempo que las bacterias sensibles, lo que podría generar la evolución de resistencia a antibióticos. En ese sentido, se ha definido como persistencia a los antibióticos, a la habilidad de una subpoblación bacteriana de sobrevivir a una concentración de antibiótico que sería letal para la mayoría de la población. Se han descripto varios factores que pueden inducir persistencia, tales como variaciones en el pH, lisis osmótica, disminución de nutrientes, crecimiento de la bacteria en presencia de biofilm, otros antibióticos y estrés oxidativo. En esta tesis se reporta por primera vez la persistencia a fluoroquinolonas (FQs) inducida por estrés oxidativo. Streptococcus Pneumoniae (Spn) es una bacteria gram-positiva que tiene un impacto significativo en la salud humana. Es el agente causal de diversas afecciones, que van desde otitis y sinusitis hasta enfermedades graves como la neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y meningitis. Este patógeno coloniza naturalmente la nasofaringe humana y, en ciertas condiciones, puede activar una infección más severa para producir una enfermedad. Durante este proceso, la bacteria puede adherirse a las células epiteliales, y desencadenar eventos de internalización e invasión de las células infectadas, enfrentándose a diversas condiciones adversas impuestas por la célula huésped, como el estrés oxidativo. Las FQs son antibióticos bactericidas que pueden penetrar los tejidos celulares y son utilizados para el tratamiento de infecciones neumocócicas, principalmente en adultos. En cuanto a su mecanismo de acción en Spn, se ha propuesto que las FQs producen daño al DNA cromosomal mediante la inhibición de la ADN girasa, pero principalmente inducen la producción de las especies reactivas del oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés Reactive Oxigen Species) lo que provoca la muerte de la célula bacteriana. El objetivo general de esta tesis es estudiar los genes que controlan la supervivencia intracelular de Spn en neumocitos, macrófagos y neutrófilos, su contribución en el mecanismo de resistencia al estrés oxidativo del neumococo, y en el mecanismo de persistencia a antibióticos. Para abordar dicho objetivo general, esta tesis está dividida en dos partes. En la primera parte, se demostró que la persistencia a las FQs en Spn se origina por el estrés oxidativo inducido durante la infección de diferentes modelos celulares. La exposición previa a estrés oxidativo actúa como una protección para los neumococos frente a los efectos perjudiciales causados por los elevados niveles de ROS inducidos por las FQs. En este mecanismo de inducción de persistencia a FQs se demostró que están involucrados genes tales como sodA, tpxD y spxB, los cuales tienen un rol en el mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo en Spn. Observamos que Spn desarrolla esta persistencia durante su vida intracelular en células hospedadoras, y su inducción depende del nivel de estrés oxidativo presente en las mismas. Además, nuestros hallazgos indican que la persistencia podría influir en el resultado de la terapia antibiótica y formar parte de la evolución de la resistencia a las fluoroquinolonas. En nuestro laboratorio se reportó que el sinergismo que existe entre el virus influenza AV (IAV) y Spn incrementa la sobrevida intracelular bacteriana en un modelo de coinfección celular en neumocitos. El estrés oxidativo causado en las células hospedadoras afecta la sobrevida intracelular de Spn. Debido a la relación que existe entre el estrés oxidativo y persistencia a las FQs, en la segunda parte de esta tesis se analizó la persistencia a las FQs en un contexto de coinfección IAV/Spn, como así también los factores que pudieran estar induciendo este fenotipo. En efecto se demostró que en neumocitos, macrófagos y neutrófilos coinfectados con IAV/Spn, la persistencia a FQs se incrementa, lo que puede ser causado por la inhibición de la formación del autolisosoma, como así también por el estrés oxidativo inducido por la infección viral en las células coinfectadas. Además, se observó que los genes sodA, psaB, nrdH y clpL son controlados por el regulador de respuesta SirR, y que a su vez están involucrados en la respuesta al estrés oxidativo del neumococo y en el mecanismo de persistencia a FQs en células hospedadoras coinfectadas. De hecho, demostramos un mecanismo de inducción de persistencia intracelular en células coinfectadas con influenza A, en el que los neumococos levo-persoistentes se benefician de la inhibición de la formación de autolisosomas y del estrés oxidativo inducido por la infección viral. Por los resultados obtenidos, esta tesis constituye un aporte al conocimiento de los mecanismos de persistencia a los antibióticos en bacterias, y describe por primera vez un mecanismo de inducción de persistencia a las FQs en Spn.
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| 650 |
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7 |
|a Streptococcus pneumoniae
|9 1715
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| 650 |
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7 |
|a Inmunología
|9 384
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| 650 |
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7 |
|a Bioquímica
|9 89
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| 650 |
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7 |
|a Estrés oxidativo
|9 1368
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| 650 |
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7 |
|a Fluoroquinolona
|9 910
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| 700 |
1 |
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|a Echenique, José Ricardo
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|9 3635
|e ths
|
| 700 |
1 |
|
|a Sánchez, María Cecilia
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|9 7123
|e cths
|
| 700 |
1 |
|
|a Stempin, Cinthia Carolina
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Faculta de Ciencias Químicas.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|9 7552
|e cths
|
| 700 |
1 |
|
|a Iribarren, Pablo
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|9 4851
|e cths
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| 700 |
|
|
|a Ugalde, Juan Esteban
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIBIO)
|9 13457
|e evl
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| 856 |
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|z Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
|z https://rdu.unc.edu.ar/
|z Embargo de visualización en RDU: Desde el 01 de febrero de 2024 hasta el 31 de enero de 2026.
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| 942 |
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|2 ddc
|c TESIS
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| 945 |
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|a jml
|f 26/2/2024
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| 952 |
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|1 0
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|a FCQ
|b FCQ
|c TESIS
|d 2024-02-26
|e donación de la autora
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|o R-T/574.29/H/14705
|p 14705
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|w 2024-02-26
|y URL
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