| Summary: | La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un desorden autosómico recesivo causado por un déficit en una de las 5 enzimas necesarias para la biosíntesis de cortisol a partir de colesterol. La disminución de la producción de cortisol determina un aumento de la secreción de ACTH y la consecuente hiperplasia de la corteza suprarrenal(1). Existen diversas formas de HSC, siendo el déficit de la enzima 21-α-hidroxilasa (21-OH) la causa en el 90-95% de los casos, esto es debido a una mutación en el gen CYP21A2 que codifica para dicha enzima(2). Otras causas incluyen deficiencias en la 11β-hidroxilasa, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, P450c17 (17α-hidroxilasa, sola o combinada con deficiencia de 17,20 liasa), StAR (hiperplasia lipoidea), colesterol desmolasa y P450 oxidorreductasa, aunque son menos frecuentes en comparación con el déficit de 21-OH(3). Debido a que la 21-OH es la responsable de la síntesis de cortisol y aldosterona a partir de progesterona y de 17-OH progesterona (17OHP), su déficit conlleva a una disminución de la producción de gluco y mineralocorticoides, desplazando el equilibrio hacia la producción de 17OHP y andrógenos(2) (fig 1). La prevalencia de HSC es variable, siendo más común en ciertos grupos étnicos. En general, se estima que afecta a 1 de cada 14.000 a 18.000 recién nacidos vivos en todo el mundo(4)En Argentina, la incidencia reportada es de 1:8937(5) Existe un amplio espectro de presentación clínica de la enfermedad dependiendo del grado de déficit de actividad enzimática, que a su vez dependerá de la mutación que esté afectando al gen CYP21A2(1). Las formas clínicas más graves (formas clásicas) se manifiestan en el periodo neonatal y pueden subclasificarse en dos fenotipos: perdedoras de sal y virilizantes simples. El fenotipo perdedor de sal se presenta como la forma más grave y frecuente entre las formas clásicas (75% de los afectados). Esta se caracteriza por una actividad enzimática inferior al 1%. La disminución en la producción de cortisol y aldosterona, así como el exceso de andrógenos, se presentan desde el período embrionario. En el periodo fetal, el déficit de cortisol, estimula la secreción de ACTH provocando hiperplasia suprarrenal e hiperandrogenismo y la placenta mantiene la homeostasis hidroelectrolítica en ausencia de aldosterona. Pero después del nacimiento, cuando, se produce el aclaramiento de la aldosterona materna, generalmente entre los 7 y 14 días de vida, se manifiesta el síndrome de pérdida de sal como anorexia, falta de ganancia ponderal, poliuria, decaimiento con vómitos y/o diarrea. Estas manifestaciones pueden no ser evidentes hasta que las concentraciones de sodio sérico descienden de 125 mEq/L. Si no se reconoce el cuadro y se instaura el tratamiento oportuno, puede evolucionar rápidamente a un cuadro severo de deshidratación hipotónica, shock hipovolémico y muerte. Desde el punto de vista bioquímico, se caracteriza por una acidosis metabólica, hiponatrémia, hiperpotasemia, hipoaldosteronismo y elevada actividad de renina plasmática (ARP) con cociente aldosterona /ARP elevada(3,6). El fenotipo virilizante simple es la forma moderada- grave de la enfermedad. La actividad enzimática es de alrededor 1-2% , impidiendo la producción adecuada de cortisol, pero conservando una secreción de aldosterona suficiente para regular el balance hidroelectrolítico(7). Esta forma se caracteriza por un exceso en la producción de andrógenos suprarrenales desde la época fetal. En ambos fenotipos, mientras que el desarrollo gonadal es normal, la producción severamente aumentada de andrógenos suprarrenales prenatales conduce a la virilización de los genitales externos. En el caso de las niñas, se detectará precozmente, mientras que, en los niños y niñas con una virilización más leve, el diagnóstico se realizará más tarde en la infancia, cuando se manifiesten los signos de hiperandrogenismo tales como aparición precoz de vello púbico, vello axilar, pene alargado, así como aceleración de la velocidad de crecimiento. En algunos casos, las niñas muy virilizadas pueden ser incorrectamente identificadas como varones con criptorquidia al nacer(8,9). Los individuos afectados con variantes alélicas más leves (es decir, HSC no clásica) tienden a acudir a la atención médica después de la infancia. Los alelos asociados, codifican enzimas con actividad residual de 20% a 50%. Por lo tanto, estos individuos típicamente tienen una producción basal normal de cortisol y aldosterona, pero niveles levemente elevados de andrógenos suprarrenales. Los niños pueden presentar síntomas debido a los andrógenos suprarrenales elevados, como adrenarca, acné y maduración esquelética acelerada, pero muchos, especialmente los hombres, son asintomáticos. Las niñas adolescentes o las mujeres adultas pueden presentar hirsutismo, oligomenorrea, acné y fertilidad subnormal (10). Debido a que HSC no clásica, no es objetivo de la detección neonatal y rara vez se detecta mediante esa estrategia, la verdadera prevalencia de este trastorno más leve no está clara, siendo estimada en ~1 en 200 en la población caucásica(11). La HSC por déficit de 21OH es entonces, una enfermedad relativamente frecuente, potencialmente grave, con tratamiento efectivo y donde la determinación de 17OHP presenta una buena sensibilidad para el diagnóstico, lo que la convierte en una patología ideal para el screening metabólico en el recién nacido(12). Los objetivos principales de la pesquisa son la identificación temprana de neonatos con HSC de presentación clásica, con el propósito de prevenir una crisis de pérdida salina, y evitar la asignación incorrecta de género en niñas(13). Todo esto gracias a la disminución en los tiempos de diagnóstico y tratamiento(14). El diagnóstico neonatal de HSC por deficiencia de 21-OH se basa en signos clínicos y pruebas de laboratorio basadas en la determinación de 17OHP en gotas de sangre seca recolectadas en tarjetas de papel de filtro y en aquellos casos en que se encuentren valores elevados, su posterior confirmación en muestras de suero(15). El principal inconveniente de la detección son las altas tasas de falsos positivos (FP) que oscilan entre el 0.4% y el 9.3%, lo que da lugar a costos significativos en la evaluación y aumenta la ansiedad de los padres (16). Varios factores limitan la precisión de estas pruebas. Por un lado, los bebés prematuros, enfermos o estresados tienden a tener niveles más altos de 17OHP que los bebés nacidos a término; según lo estudiado por cromatografía líquida de alta resolución, los bebés prematuros tienen una deficiencia funcional de varias enzimas esteroidogénicas suprarrenales con un punto más bajo en la función a las 29 semanas de gestación(17). Esta “prematuridad suprarrenal” puede generar muchos FP. La solución a este inconveniente es realizar una extracción con solventes orgánicos previa a la medición de 17OHP de neonatos y, cuando esto no sea posible, establecer valores de referencia propios para el dosaje de 17OHP directa. De esta manera, los programas de detección utilizarían puntos de corte más altos. No existen estándares universalmente aceptados para estratificar a los bebés. Se ha sugerido que a los nacidos pre término se les debe extraer muestras adicionales para volver a examinarse a las 2 y 4 semanas de edad, lo que es más práctico en una población hospitalizada donde se puede monitorear el potencial síndrome perdedor de sal(18). En segundo lugar, los niveles de 17OHP normalmente son altos después del nacimiento y disminuyen rápidamente durante los primeros días posnatales en los bebés sanos. Por el contrario, los niveles aumentan con el tiempo en los lactantes con déficit de 21OH. Por consiguiente, la precisión diagnóstica es pobre en las primeras 48 hs, mientras que tanto la sensibilidad como el valor predictivo positivo aumentan con el transcurso de los días; aunque con el riesgo de retrasar el inicio del tratamiento(19–22). En nuestro laboratorio contamos con la posibilidad de llevar a cabo el dosaje de 17OHP de las pesquisas neonatales en muestras de suero mediante un radioinmunoensayo competitivo (RIA). Con el fin de mejorar la especificidad diagnóstica, sin disminuir la sensibilidad, analizaremos pesquisas neonatales que se realizaron en Laboratorios LACE para determinar rangos de referencia en suero de acuerdo a edad gestacional (EG) y peso al nacer (PN).
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