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Estudio del estado sólido de tetraciclinas : Desarrollo racional de sistemas terapéuticos destinados a optimizar su desempeño biofarmacéutico /
El objetivo principal de la presente tesis doctoral se enfocó en el desarrollo de estrategias que permitieran optimizar las propiedades biofarmacéuticas desfavorables del Clorhidrato de oxitetraciclina (OxiCl), un ingrediente farmacéutico activo ampliamente utilizado en terapia humana que ha caído e...
El objetivo principal de la presente tesis doctoral se enfocó en el desarrollo de estrategias que permitieran optimizar las propiedades biofarmacéuticas desfavorables del Clorhidrato de oxitetraciclina (OxiCl), un ingrediente farmacéutico activo ampliamente utilizado en terapia humana que ha caído en desuso debido a estas propiedades. Para cumplir con este propósito, se utilizaron en el estudio diferentes ligandos, como aminoácidos (AA) y β-ciclodextrina (β-CD). Teniendo en cuenta que OxiCl es un fármaco polimórfico con propiedades antimicrobianas que presenta problemas de estabilidad en medio acuoso bajo condiciones ácidas o alcalinas, y que exhibe una absorción errática luego de la administración oral que compromete su eficacia terapéutica, y podría estar asociada a la presencia de polimorfismo, se diseñaron y desarrollaron sistemas binarios en solución y en estado sólido. En solución se estudió el efecto de dichos sistemas preparados con varios ligandos sobre la solubilidad y la estabilidad de los polimorfos en diferentes medios. A partir de la obtención de sistemas solubles con N-acetilcisteina (NAC, un derivado acetilado del aminoácido cisteína) se logró incrementar 7 veces la solubilidad y 1,5 veces la estabilidad del polimorfo II de OxiCl. Con el fin de determinar la formación en estado sólido de los sistemas obtenidos en solución, se prepararon por diferentes métodos (como molienda asistida por solvente, secado por aspersión y mezcla física) sistemas binarios. Los componentes puros y los sólidos obtenidos se caracterizaron utilizando diversas técnicas como espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier-reflectancia total atenuada, resonancia magnética nuclear en sólidos, análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría), microscopía electrónica de barrido y difracción de rayos X de polvo con el objeto de confirmar la obtención de nuevos sistemas a partir de la combinación de polimorfos de OxiCl con los ligandos. Luego de una exhaustiva caracterización se confirmó la formación de nuevas fases sólidas conformadas por lo polimorfos de OxiCl y los ligados β-CD y NAC. Adicionalmente, se evaluó el impacto de la formación de estos sistemas sobre las propiedades de los polimorfos de OxiCl como solubilidad de saturación y estabilidad en estado sólido. Los resultados de los estudios de solubilidad revelaron que los sistemas binarios obtenidos por secado por aspersión lograron incrementar 4,6 veces la solubilidad de los polimorfos individuales. A partir de los estudios de estabilidad se observó que el polimorfo I (forma comercial de OxiCl) experimenta una transformación polimórfica al polimorfo II menos soluble, mientras que la formación del sistema binario con NAC como ligando mediante la mezcla física logró estabilizar a OxiCl-I impidiendo dicha transformación. Adicionalmente, se determinó que los sistemas binarios conteniendo los polimorfos I y II obtenidos por molienda asistida por solvente al ser sometidos a condiciones de estrés (40°C y 75% humedad relativa) experimentan una transformación de fase parcial al sistema binario conteniendo el polimorfo III. Por otro lado, se observó que los sistemas amorfos obtenidos mediante secado por aspersión se mantuvieron estables físicamente durante el periodo de estudio. Finalmente, se determinó que los polimorfos de OxiCl no presentan diferencias en su actividad microbiológica.
