Estudio del papel de la vía de IL-17 A en la inducción de la respuesta citotóxica anti-tumoral y la progresión tumoral /

Resumen: El papel de la señalización de la IL-17 en la progresión tumoral es controversial. Así, teniendo en cuenta reportes de nuestro laboratorio y otros, se hipotetizó que la IL-17 podría tener efectos pro- o anti- tumorales sobre distintas células del microambiente tumoral y que el balance entre estos efectos determinará el rol de la vía en la progresión de un determinado tumor. De esta forma, nos propusimos diseccionar los mecanismos pro y anti-tumorales de la vía de la IL-17 en distintos tipos de modelos tumorales murinos. Encontramos que, dependiendo del tipo de tumor, la deficiencia de la vía de IL-17 promueve (B16 y MC57) o retrasa (EL4 y C1498) el crecimiento tumoral. Para entender los mecanismos de la distinta progresión tumoral, se utilizó el melanoma B16 y el linfoma EL4 como tumores con respuestas globales contrapuestas frente a IL-17. En primer lugar, se evaluó la respuesta inmune anti-tumoral y se determinó que la señalización de la vía IL-17A/F:RA es importante para el desarrollo de la respuesta CD8+ citotóxica independientemente del tipo de tumor y de la progresión global. A continuación, se determinó si diferencias en el tipo de tumor podían explicar la distinta progresión tumoral. Se identificó que B16 y MC57 expresaban IL-17RA, IL-17RD e IL-17RC, diferente a EL4 y C1498 que no expresan IL-17RC y producen IL-17A e IL-17F. Luego, se evaluó la respuesta a IL-17 determinándose que las células B16, que expresaban los tres receptores, mostraban una respuesta "clásica" asociada la estimulación de la respuesta inmune y la inflamación. Por el contrario, las células EL4, mostraron una respuesta "no clásica" a la IL-17, asociada al crecimiento celular y a cáncer. Para corroborar que diferencias en la expresión de las subunidades de receptores impactan en la respuesta a IL-17, se bloqueó la IL-17RC en células B16, lo cual cambió el perfil de respuesta a la IL-17 por uno similar al de EL4. Por último, utilizando la base de datos TCGA seleccionamos tumores con alta (SKCM, melanoma) y baja (LAML, leucemia mieloide aguda) expresión de IL-17RC y determinamos que en los pacientes con melanoma una mayor expresión de IL-17RA se asocia con una mayor supervivencia global. Esta asociación beneficiosa no se observó en la LAML. Nuestros datos sugieren que la expresión de IL-17RC por parte de las células tumorales es clave para predecir el papel anti- o pro- tumoral de la señalización de IL-17 en la progresión tumoral. Así, proponemos el estudio del perfil de expresión de las diferentes subunidades receptoras del eje IL-17A/F:RA como un aspecto crítico para definir racionalmente la utilidad de las terapias dirigidas a controlar la vía de la IL-17 en las inmunoterapias personalizadas contra el cáncer.
Abstract: The role of IL-17 signaling in tumor progression is controversial. Taking into account reports from our laboratory and others, we hypothesized that IL-17 could have pro- or anti-tumor effects on different cells within the tumor microenvironment. The balance between these effects will finally determine the role of this signaling pathway in the progression of a given tumor. Therefore, we set out to dissect the pro- and anti-tumor mechanisms of the IL-17 pathway in different types of murine tumor models. We found that, depending on the tumor type, deficiency in host IL-17 signaling promotes (B16 and MC57) or delays (EL4 and C1498) tumor growth. To understand the mechanisms of the different tumor progression, B16 melanoma and EL4 lymphoma were used as tumors with contrasting global response to IL-17. First, we assessed the anti-tumoral immune response and determined that IL-17A/F:RA pathway signaling is important for the development of the cytotoxic CD8+ response independently of tumor type and overall progression. We then evaluated whether differences in tumor type could explain the distinct tumor progression. We identified that B16 and MC57 expressed IL-17RA, IL-17RD and IL-17RC, different to EL4 and C1498 which do not express IL-17RC and produce IL-17A and IL-17F. Then, the response to IL-17 was analyzed and it was established that B16 cells that express all three receptors, showed a "classical" response associated with stimulation of the immune response and inflammation. In contrast, EL4 cells showed a "non-classical" response to IL-17, associated with cell growth and cancer. To corroborate that differences in the receptor subunit expression impact in the response to IL-17, IL-17RC was blocked in B16 cells leading to a change in the IL-17 response profile with marked similarities of that of EL4. Finally, using the TCGA database we selected tumors with high (SKCM, melanoma) and low (LAML, acute myeloid leukemia) IL-17RC expression. Cohort analysis of overall survival indicated that higher IL-17RA expression is associated with longer overall survival in melanoma patients. This beneficial association was not observed in LAML. Our data suggest that IL-17RC expression by tumor cells is key to predict the anti- or pro-tumor role of IL-17 signaling in tumor progression. Thus, we propose the study of the expression profile of the different receptor subunits of the IL-17A/F:RA axis as a critical aspect to rationally define the utility of therapies targeting the IL-17 pathway in personalized cancer immunotherapies.

• Main Author: Rodríguez, Constanza Emilse Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas
• Other Authors: Acosta Rodríguez, Eva Virginia Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Thesis advisor), Maccioni, Mariana Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (cths), Conde, Cecilia Beatriz Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC) (cths), Gil, German Alejandro Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (cths), Schillaci, Roxana Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (evl)
• Format: Thesis eBook
• Language: Spanish
• Published: Córdoba : [s. n.], 2022
• Subjects: Inmunología; Citocinas; Sistema inmunológico; Enfermedades del Sistema Inmune; Linfocitos T
• Item Description: Trabajo realizado en: Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI).
• Physical Description: 1 Archivo PDF : [recurso electrónico], 57 MB
• Audience: Directora de tesis: Dra. Eva Acosta Rodríguez. Comisión de tesis: Dras. Mariana Maccioni y Cecilia Conde, Dr. Germán Gil. Evaluador externo: Dra. Roxana Schilacci