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| LEADER |
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| 005 |
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| 040 |
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|a AR-CdUAS
|c AR-CdUAS
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| 082 |
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|a 574.87
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| 100 |
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|9 13012
|a Di Giusto, Pablo
|c Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas.
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| 245 |
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|a Mecanismos que regulan la Adaptación de la vía secretora en respuesta a un estímulo secretor :
|b análisis de la función del factor de transcripción CREB3L1 /
|c Pablo Di Giusto. - -
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| 260 |
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|a Córdoba :
|b [s. n.],
|c 2022
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| 300 |
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|a 1 Archivo PDF :
|b [recurso electrónico],
|c 23,3 MB
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| 500 |
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|a Trabajo realizado en: Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI).
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| 502 |
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|a Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2022.
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| 520 |
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|a Resumen: CREB3L1, integrante de la familia de factores de transcripción CREB3, se expresa en una amplia variedad de tejidos, incluyendo cartílago, páncreas y hueso. Originalmente, fue identificado como un factor de respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE), pero reportes de los últimos años revelaron que CREB3L1 también modula otros procesos como la diferenciación celular, metabolismo, secreción, sobrevida y tumorigénesis. Durante la diferenciación de osteoblastos, por ejemplo, CREB3L1 regula la expresión del gen de colágeno tipo I (Col1a1), uno de los mayores componentes de la matriz de hueso. Se ha propuesto que los factores CREB3 son reguladores claves de la respuesta homeostática adaptativa de células con alta actividad secretora, modulando la expresión de proteínas que regulan la función de la vía secretora (o de transporte intracelular), como la de proteínas específicas de tejido que requieren de la vía secretora para llegar a su destino final. Nuestro grupo de trabajo ha estudiado la función de CREB3L1 en células foliculares de tiroides. En estas células, la Hormona Estimulante de Tiroides (TSH) posee una participación fundamental para la función tiroidea: TSH interacciona con su receptor (TSHR) y desencadena vías de señalización que activan la transcripción de genes específicos de tiroides y vías biosintéticas de lípidos necesarios para la proliferación celular de tirocitos. Entre estos genes se encuentran los que codifican a la tiroglobulina (TG), glicoproteína que se secreta al coloide, la enzima tiroperoxidasa (TPO) y el simportador sodio/ioduro (NIS), glicoproteína integral de membrana ubicada en la cara basolateral de la célula folicular tiroidea que media la incorporación activa de ioduro. En este contexto, hemos demostrado, que CREB3L1 actúa como un efector corriente abajo de la vía de activación de TSH, promoviendo la expresión de proteínas involucradas en la vía secretora y el aumento del volumen del aparato de Golgi. Teniendo en cuenta nuestros resultados y el rol tejidoespecífico descripto para los factores de transcripción CREB3 en otros tejidos, evaluamos la función homeostática de CREB3L1 analizando su participación en la regulación de NIS y la modulación de la síntesis lipídica mediada por el estímulo de TSH. Los resultados obtenidos en este trabajo de tesis indican que: (1) CREB3L1 modula la expresión de NIS inducida por TSH, regulando la actividad promotora del gen de NIS (Slc5a5) y (2) la sobreexpresión y silenciamiento de CREB3L1 induce cambios en el perfil de lípidos expresados en células foliculares tiroideas. Además, la inhibición de la síntesis de esfingolípidos bloquea la activación de CREB3L1 y la estimulación de la célula tiroidea frente al estímulo de TSH. Finalmente, demostramos que CREB3L1 modula los niveles de los factores de transcripción SREBPs (“sterol regulatory element-binding proteins”) que son, entre otros, moduladores transcripcionales de la maquinaria de síntesis y captación de lípidos. Estos resultados demuestran por primera vez dos funciones claves de CREB3L1 en el mantenimiento de la homeostasis de la célula folicular tiroidea en respuesta a la estimulación con TSH: la regulación de síntesis de proteínas específicas de tiroides y la regulación de síntesis lipídica requeridos para la adaptación de la vía secretora.
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| 520 |
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|a SUMMARY CREB3L1, a member of the CREB3 family of transcription factors, is expressed in a broad variety of tissues including cartilage, pancreas, and bone. It was originally postulated that CREB3L1 is proteolytically activated in response to ER stress to stimulate genes involved in the unfolded protein response (UPR), but recent evidence revealed its critical roles in regulating other processes such as development, metabolism, secretion, survival, and tumorigenesis. During osteoblast differentiation, CREB3L1 regulates the expression of the Type I collagen gen (Col1a1), one of the main components of the bone matrix. It has been reported that CREB3 transcription factors are key modulators of the adaptative homeostatic response of secretory cells, they modulate the expression of proteins that regulate the function of the secretory pathway (intracellular trafficking) as well as tissue specific proteins that use the secretory pathway to reach their destination. Our group studies the role of CREB3L1 in thyroid follicular cells. In thyroid cells, the Thyroid Stimulating Hormone (TSH) has a fundamental role in thyroid function: TSH binds directly to its receptor (TSHR) and activates signaling pathways that, in turn, activate lipid biosynthetic pathways required for cell proliferation and transcription of thyroid specific genes. Among these genes, there is the thyroglobulin (TG) gene that codes for a glycoprotein that acts as a substrate for the synthesis of thyroxine and triiodothyronine, the thyroid peroxidase enzyme (TPO) gene, and the sodium/iodide symporter (NIS) gene that codes for a transmembrane glycoprotein that mediates active iodide uptake. We have previously shown that, CREB3L1 acts as a downstream effector of thyrotropin (TSH), promoting the expression of proteins of the secretory pathway along with an expansion of the Golgi volume. Considering these previous results, in addition to the tissue-specific role demonstrated for CREB3 transcription factors, we evaluated the CREB3L1 homeostatic role through the regulation of NIS and the modulation of lipid synthesis upon TSH stimulation. The results obtained in this work indicate that: (1) CREB3L1 modulates NIS expression upon TSH stimulation, by regulating the promoter activity of the NIS gene (Slc5a5). And (2), CREB3L1 overexpression and inhibition induce changes in lipid composition in thyroid follicular cells. Moreover, inhibition of sphingolipid synthesis blocks CREB3L1 activation and thyroid cell stimulation upon TSH treatment. Finally, we demonstrated that CREB3L1 modulates the levels of the Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs) transcription factors, key players in the synthesis of lipid synthetizing enzymes and lipid receptors. Altogether, these results show for the first time two distinct roles for CREB3L1 in maintaining the homeostasis in thyroid follicular cells upon TSH stimulation: the direct regulation of the thyroid specific protein NIS and the modulation of lipid synthesis required for the adaptations of the secretory pathway.
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|a DIRECTORA DE TESIS: Dra. Cecilia I. Álvarez COMISIÓN de tesis: Dres. Gustavo A. Chiabrando y Javier Valdez Taubas, Dra. Cecilia Conde EVALUADOR EXTERNO: Dr. Alejandro Colman Lerner.
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| 650 |
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7 |
|9 1341
|a Transporte biológico
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| 650 |
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7 |
|9 469
|a Membrana celular
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| 650 |
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7 |
|9 1361
|a Celulas eucarioticas
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| 650 |
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7 |
|9 8933
|a Proteínas de transporte
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| 700 |
1 |
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|9 2028
|a Alvarez, Cecilia Inés
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|e ths
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| 700 |
1 |
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|9 3045
|a Chiabrando, Gustavo Alberto
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|e cths
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| 700 |
1 |
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|9 10246
|a Valdez Taubas, Javier
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Química Biológica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba.
|e cths
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| 700 |
1 |
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|9 3141
|a Conde, Cecilia Beatriz
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC).
|e cths
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| 700 |
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|9 13013
|a Colman-Lerner, Alejandro
|c Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE).
|e evl
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| 856 |
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|z Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
|z https://rdu.unc.edu.ar/
|z Embargo de visualización en RDU: Desde el 9 de agosto de 2022 hasta el 31 de julio de 2024.
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| 942 |
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|2 ddc
|c TESIS
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| 945 |
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|a jml
|f 01/09/2022
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| 952 |
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|0 0
|1 0
|2 ddc
|4 0
|6 R_T_874_870000000000000_D_14294
|7 0
|9 17802
|a FCQ
|b FCQ
|c TESIS
|d 2022-08-09
|e donación del autor
|l 0
|o R-T/874.87/D/14294
|p 14294
|r 2022-09-01
|w 2022-09-01
|y URL
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| 999 |
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|c 9239
|d 9239
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