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|c AR-CdUAS
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|a spa
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| 082 |
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|a 615.7828
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| 100 |
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|9 12903
|a Albrecht, Paula Alejandra
|c Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas.
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| 245 |
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|a Exposición a plomo durante el desarrollo y respuestas a etanol en el organismo modelo C. elegans /
|c Paula Alejandra Albrecht. - -
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| 260 |
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|a Córdoba :
|b [s. n.],
|c 2021
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| 300 |
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|a 1 Archivo PDF :
|b [recurso electrónico],
|c 2,62 MB.
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| 500 |
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|a Trabajo realizado en: Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba (IFEC).
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| 502 |
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|a Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021
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| 520 |
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|a RESUMEN El plomo es un metal no esencial persistente en el ambiente. Existe amplia evidencia de la toxicidad y efectos adversos que produce en el organismo, particularmente en el sistema nervioso central en desarrollo. Reportes en animales de experimentación relacionan la exposición a este metal con respuestas diferenciales ante determinadas noxas o situaciones aversivas en etapas posteriores de la vida. Entre ellas, una respuesta alterada a drogas de abuso en general, y a etanol en particular. El etanol (alcohol) es una droga de abuso que produce efectos estimulantes motores a bajas dosis por su acción sobre el sistema dopaminérgico y sedativos a dosis mayores, por su acción sobre los sistemas GABAérgico y glutamatérgico. En el presente trabajo de tesis se estudió el efecto que ejerce la exposición a niveles bajos de plomo en etapas tempranas del desarrollo en Caenorhabditis elegans sobre el sistema dopaminérgico y cómo podría evidenciarse en una respuesta diferencial frente a los efectos del etanol. C. elegans es un organismo modelo de amplio uso para el estudio de mecanismos de toxicidad. Es un nematodo de vida libre que posee un genoma completamente secuenciado y una rápida tasa de generación de progenie y crecimiento. Los estudios se enfocaron en evaluar el impacto de este metal sobre la metabolización de etanol a su primer metabolito, acetaldehído, abordando el análisis de los efectos motivacionales, mediante la prueba de quimioatracción, y estimulantes, a partir de la determinación de la tolerancia funcional aguda al efecto sedativo que produce la exposición a etanol en estos gusanos. Se evaluó además la morfología de las neuronas dopaminérgicas en respuesta a la exposición a plomo, y una conducta denominada Respuesta de Enlentecimiento Basal por la presencia de alimento, que es modulada por la funcionalidad dopaminérgica. Los resultados obtenidos en este trabajo demostraron que la exposición a concentraciones ambientalmente relevantes de plomo en etapas tempranas del desarrollo de C. elegans provocó una leve alteración en la morfología de neuronas dopaminérgicas y puso de manifiesto un deterioro en la funcionalidad de dicho sistema, que se evidenció como un empeoramiento en el desempeño de estos gusanos en un ensayo dependiente de este neurotransmisor, lo cual en la cepa salvaje no pudo ser revertida por el exceso de dopamina que se esperaría libere etanol. Sin embargo, en cepas que poseen mutaciones en algún componente en la sinapsis dopaminérgica, el etanol logró mayormente revertir en parte este efecto. A su vez, pudo determinarse que los gusanos expuestos a plomo presentaron una mayor tolerancia a los efectos sedativos de la droga, y un mayor índice de preferencia hacia ésta. Interesantemente, también se demostró que la actividad de la enzima responsable en el gusano de metabolizar etanol a acetaldehído se encontró disminuida como consecuencia de la exposición a plomo, lo que podría condicionar una acumulación de etanol y en consecuencia facilitar la mayor actividad locomotora observada en los gusanos salvajes. Sobre la base de estos resultados, en el presente trabajo de tesis hemos demostrado los efectos adversos y a largo plazo de una exposición a concentraciones ambientales de plomo sobre respuestas estimulantes y motivacionales a etanol. El modelo y los experimentos realizados han permitido aportar evidencias sobre la importancia del metabolismo de esta droga y del sistema dopaminérgico en estos efectos. Asimismo, hemos podido reproducir la mayor respuesta locomotora y los aumentados efectos motivacionales de etanol que hemos reportado previamente en ratas expuestas a plomo durante el desarrollo. En conjunto, estas evidencias señalan a C. elegans como una plataforma apropiada para el abordaje integral de compuestos farmacológicos diseñados con el fin de disrumpir las conductas asociadas a los desórdenes por el uso de alcohol y a otras drogas de abuso. Además, estos estudios aportan nuevas evidencias a la importancia del empleo de este organismo en estudios mecanísticos de tóxicos de interés ambiental, aun a bajas concentraciones de exposición y sus potenciales efectos adversos en etapas posteriores de la vida.
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| 520 |
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|a ABSTRACT Lead is a persistent non-essential metal in the environment. There is wide evidence of its toxicity and adverse effects on the organism, particularly on the developing central nervous system. Reports in experimental animals relate exposure to this metal to differential responses to certain noxious or aversive situations later in life. Among them, an altered response to drugs of abuse in general, and to ethanol in particular. Ethanol (alcohol) is a drug of abuse that produces motor stimulant effects at low doses due to its action on the dopaminergic system and sedative effects at higher doses, due to its action on the GABAergic and glutamatergic systems. In the present thesis work, we studied the effect of exposure to low lead levels in early stages of development in Caenorhabditis elegans on the dopaminergic system and how it could be manifested in a differential response to the ethanol effects. C. elegans is a widely used model organism for the study of toxicity mechanisms. It is a free-living nematode with a fully sequenced genome and a rapid rate of progeny generation and growth. The studies focused on evaluating the impact of this metal on ethanol metabolization to its first metabolite, acetaldehyde and on addressing the analysis of the motivational effects by using the chemoattraction test, and stimulant effects by the determination of the acute functional tolerance to the sedative effect produced by the ethanol exposure in these worms. The morphology of dopaminergic neurons in response to lead exposure was also evaluated, as well as a behavior test called Basal Slowing Response which is modulated by dopaminergic functionality in the presence or absence of food. The results obtained in this work demonstrate that exposure to environmentally relevant lead concentrations in the early stages of C. elegans development caused a slight alteration in the morphology of dopaminergic neurons and revealed an impairment in the system functionality. This was evidenced as a worsening in the performance of these worms in a test dependent on this neurotransmitter, which in the wild-type strain could not be reversed by the excess of dopamine that would be expected to be released after ethanol exposure. However, in strains possessing mutations in some component at the dopaminergic synapse, ethanol was mostly able to partially reverse the impairment observed in the wild type strain. In turn, it could be determined that worms exposed to lead showed a greater tolerance to the sedative effects of ethanol, and a higher rate of preference towards this drug. Interestingly, it was also demonstrated that the activity of the enzyme responsible in the worm for metabolizing ethanol to acetaldehyde was found to be decreased as a consequence of lead exposure, an effect that would lead to ethanol accumulation and consequently facilitate the higher locomotor activity observed in the wild type worms. Based on these results, in the present study we have demonstrated the adverse and long-term effects of environmental concentrations of lead exposure on the stimulant and motivational responses to ethanol. The model and the experiments performed here have provided evidence of the importance of both, the metabolism of this drug and the dopaminergic system in these effects. Likewise, we have been able to reproduce the enhanced locomotor response and the increased motivational ethanol effects that we have previously reported in lead-exposed rats during development. Taken together, these evidences point out to C. elegans as an appropriate platform for a comprehensive approach towards pharmacological compounds designed to disrupt behaviors associated with alcohol use disorders and other drugs of abuse. In addition, these studies provide new evidence for the importance of using this organism in mechanistic studies of toxicants of environmental interest, even at low exposure concentrations and their potential adverse effects later in life.
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|a Directora de Tesis : Dra. Miriam Virgolini Comisión de Tesis : Dra. Paula Abate, Dr. Ramón Asís, Dra. Liliana Cancela Evaluador Externo: Dr. Diego Rayes
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| 650 |
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7 |
|9 670
|a Sistema nervioso
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| 650 |
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7 |
|9 15
|a Alcoholes
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| 650 |
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7 |
|9 713
|a Toxicología
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| 650 |
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7 |
|9 515
|a Neuropsicofarmacología
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| 650 |
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7 |
|9 889
|a Envenenamiento
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| 650 |
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7 |
|9 1766
|a Etanol
|x -- intoxicación
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| 650 |
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7 |
|9 9286
|a Intoxicacion por plomo
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| 650 |
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7 |
|9 1085
|a Plomo
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| 650 |
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0 |
|9 11838
|a Caenorhabditis elegans
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| 700 |
1 |
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|9 8049
|a Virgolini, Miriam Beatriz
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Farmacología.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba.
|e ths
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| 700 |
1 |
|
|9 2159
|a Asís, Ramón
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Bioquímica Clínica.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología.
|e cths
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| 700 |
1 |
|
|9 11738
|a Abate, Paula
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Instituto de Investigaciones Psicológicas.
|e cths
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| 700 |
1 |
|
|9 2864
|a Cancela, Liliana Marina
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Farmacología.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba.
|e cths
|
| 700 |
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|9 12904
|a Rayes, Diego Hernán.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca, Argentina.
|e evl
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| 856 |
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|z Este documento se encuentra disponible en el Repositorio Digital de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
|z https://rdu.unc.edu.ar/
|z Embargo de visualización en RDU: Desde el 01 de diciembre de 2021 hasta el 30 de noviembre de 2023.
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| 942 |
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|
|2 ddc
|c TESIS
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| 945 |
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|a jml
|f 22/12/2021
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| 952 |
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|0 0
|1 0
|2 ddc
|4 0
|6 R_T_615_782800000000000_A_14154
|7 0
|9 17659
|a FCQ
|b FCQ
|c TESIS
|d 2021-12-22
|e donación de autor
|l 0
|o R-T/615.7828/A/14154
|p 14154
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|w 2021-12-22
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| 999 |
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|c 9183
|d 9183
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