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Cáncer de mama : efecto del micro-medioambiente tumoral /
Resumen En este trabajo se estudia la influencia que tiene el micro-medioambiente del tejido mamario en la iniciación y desarrollo de tumores de mama desde dos puntos de vista diferentes. El primer capítulo de esta tesis está enfocado al estudio del proceso de intercomunicación que ocurre entre célu...
Resumen En este trabajo se estudia la influencia que tiene el micro-medioambiente del tejido mamario en la iniciación y desarrollo de tumores de mama desde dos puntos de vista diferentes. El primer capítulo de esta tesis está enfocado al estudio del proceso de intercomunicación que ocurre entre células tumorales humanas de mama positivas para el receptor de estrógenos (ER+) y macrófagos, a través de diferentes mediadores moleculares solubles. Los macrófagos asociados al tumor (TAMs) tienen la capacidad de influir sobre diferentes aspectos claves de las células neoplásicas como son la proliferación, migración, capacidad invasiva y de supervivencia. Frente a tumores de mama ER+ es muy común en la clínica la utilización de inhibidores de dicho receptor como tratamiento adyuvante. Pero en muchos casos, tumores que inicialmente responden favorablemente al tratamiento con inhibidores del ER luego se vuelven resistentes. En base a los resultados obtenidos en esta tesis, los macrófagos condicionados con TNF -a, al interaccionar con las células tumorales de mama ER+, pueden provocar resistencia a los tratamientos endocrino s dirigidos contra el ER. La interacción entre las células de cáncer de mama ER+ con macrófagos produce el incremento de varias citocinas proinflamatorias en el micro-medioambiente turnoral, las cuales activan vías de señalización claves en las células epiteliales de mama que inducen proliferación de un modo independientes al estímulo con 17~-estradiol. Se describe gran parte de este mecanismo en el cual TNF -a e IL-6 cumplen un rol fundamental activando los factores de transcripción NF-kB y STAT3. Estos dos factores de transcripción junto al ERa formarían un nuevo complejo transcripcional capaz de inducir proliferación a través de la expresión de genes como ciclina DI y c-Myc. Para que esto suceda, ERa debe activarse de una forma alternativa independiente de ligando, y ERK-l sería la quinasa involucrada en este proceso. Por otra parte, el segundo capítulo de esta tesis se avoca al estudio de los posibles efectos cancerígenos del oxalato sobre células epiteliales de mama. Se cree que la principal fuente de oxalato en el tejido mamario es de origen metabólico aunque se conoce muy poco acerca de este proceso. El oxalato puede encontrarse en forma soluble como ion libre o en forma sólida al formar sales muy poco solubles con cationes divalentes, como es el caso de los cristales de oxalato de calcio que dan origen a gran parte de las micro-calcificaciones en el tejido mamario. Página 11 Se encontró que el oxalato libre tiene la capacidad de inducir proliferación en diferentes líneas celulares epiteliales de mama. Además, el oxalato también fue capaz de inducir la expresión del proto-oncogen c-fos en células MCF-7, el cual forma parte de los conocidos genes de expresión temprana. Esto también se observó a nivel de proteína, las células MCF-7 expresaron altos niveles de c-fos una hora y media después de ser estimuladas con oxalato. La proteína c-fos puede inducir proliferación actuando como factor de transcripción AP-I al heterodimerizar con proteínas de familia de jun. Esto sugiere que el oxalato libre en solución tiene la capacidad de producir ciertos cambios en la expresión de algunos genes claves involucrados en la proliferación. Finalmente se demostró en un modelo in vivo que la presencia de oxalato libre en el micro-medioambiente de la mama de ratones NulNu tiene la capacidad de producir tumores altamente agresivos e indiferenciado s con características de un fibrosarcoma. La velocidad con la que se formaron los tumores fue directamente proporcional a la concentración de oxalato libre en el tejido mamario.
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Trabajo realizado en: Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC). Departamento de Química Biológica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba.
