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|d 2019-05-06
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| 100 |
1 |
0 |
|9 11590
|a Navas Guimaraes, María Eugenia
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| 245 |
1 |
0 |
|a Nanomedicina :
|b aplicaciones terapéuticas en Enfermedad de Alzheimer /
|c María Eugenia Navas Guimaraes. - -
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| 260 |
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|a Córdoba :
|b [s. n.],
|c 2019
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| 300 |
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|a 142 p. :
|b il. col. ;
|c 30 cm.
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| 500 |
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|a Trabajo realizado en: Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Cuyo.
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| 502 |
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|a Tesis (Doctora en Neurociencias) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2019
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| 520 |
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|a En virtud de tantos años de investigación, los últimos avances científicos y tecnológicos han logrado asociar diferentes factores genéticos y/o ambientales con el riesgo de sufrir demencia tipo Alzheimer. Sin embargo, siendo la edad el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad, la causa o causas definitivas aún no se han resuelto, y esto limita el desarrollo de estrategias terapéuticas para tratar en forma profiláctica y definitiva la patología. Estudios recientes demostraron que el inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) están relacionados con el metabolismo del colesterol, procesos modulados mediante la expresión cerebral de los receptores hepáticos X (LXR). En este sentido, el aumento en la expresión de ApoE, a través de la activación de LXRs, facilita la depuración del péptido insoluble beta amiloide (Aβ) del cerebro. Estudios recientes, utilizando modelos experimentales con ratones transgénicos con amiloidosis cerebral tipo EA, revelaron que mediante la activación de LXR con agonistas provocaron una marcada disminución tanto de los niveles cerebrales de Aβ, como de los déficits de memoria contextual. Desafortunadamente, esta generación de agonistas de LXR, causa esteatosis hepática e hipertrigliceridemia, lo que limitó directamente su aplicación clínica. En este trabajo de investigación, seleccionamos un nuevo agonista parcial de LXR llamado N, N-dimetil-3 β hidroxicolenamida (DMHCA), el cual carece de la capacidad de activar factores que incrementan los niveles de colesterol y triglicéridos, pero mantiene su capacidad de inducir expresión de ABCA1 y ApoE; encargados de la remoción de Aβ cerebral. Una de las limitaciones clínicas de este compuesto está relacionada a la incapacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Por tal motivo, y con el objeto de revalidar el eje terapéutico cerebral LXR-ABCA1-ApoE, DMHCA se funcionalizó en un dendrímero (PEG-[G1]-DMHCA), utilizado como nanotransportador. Una vez obtenido y caracterizado, el nuevo nanosistema transportador (PEG-[G1]-DMHCA) fue evaluado en cultivos primarios de células del sistema nervioso central, evaluando internalización y efecto biológico, para luego pasar a modelos in vivo administrándolo vía intranasal, en un modelo experimental animal de amiloidosis cerebral tipo EA. Se realizaron estudios de biodistribución en el parénquima cerebral mediante la unión del nanosistema con biotina, donde además se investigó dosis efectiva y efecto biológico en las áreas del cerebro afectadas por la EA del ratón transgénico. El tratamiento con PEG-[G1]-DMHCA por 21 días consecutivos, vía intranasal en el ratón experimental de EA, contribuyó 2 significativamente con la disminución de Aβ en hipocampo, previniendo inclusive la aparición de síntomas de deterioro cognitivo, característicos en el modelo animal empleado. Finalmente, cabe destacar que el beneficio del tratamiento descripto a nivel cerebral careció de efectos secundarios indeseables a nivel periférico. La hipótesis en la que nuestro grupo de investigación trabaja supone que debido a factores genéticos, ambientales, y de envejecimiento; el deterioro de los mecanismos homeostáticos de Aβ soluble podría resultar en niveles elevados de péptidos insolubles de Aβ, y en última instancia, su deposición progresiva y crónica dentro del cerebro. Esta novedosa estrategia terapéutica desarrollada en el presente trabajo de tesis doctoral, observó que la activación cerebral del eje LXR-ABCA1-ApoE, mediante un agonista parcial, previene la aparición de déficits cognitivos evaluados por la nueva prueba de reconocimiento de objetos; característica del modelo de ratón tipo EA; sin efectos secundarios indeseables, y con disminución significativa (asociados probablemente a un sostenido aumento en los procesos de remoción) de Aβ cerebral. Los resultados obtenidos en este estudio proporcionan una nueva oportunidad terapéutica del eje LXR-ABCA1-ApoE en el tratamiento de la EA.
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| 650 |
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0 |
|9 9541
|a Enfermedad de Alzheimer
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| 650 |
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0 |
|9 9543
|a Enfermedades neurodegenerativas
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| 650 |
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7 |
|9 1740
|a Enfermedades del Sistema Nervioso
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| 650 |
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7 |
|a Sistema nervioso
|9 670
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| 650 |
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7 |
|9 8980
|a Nanociencia
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| 650 |
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0 |
|9 9925
|a Marcadores biológicos
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| 700 |
1 |
0 |
|9 11589
|a Bruno, Martín Alejandro
|e ths
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| 700 |
1 |
0 |
|9 11591
|a Helguera, Pablo Rodolfo
|e cths
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| 700 |
1 |
0 |
|a Kassuha, Diego E.
|c Universidad Católica de Cuyo. Facultad de Ciencias Químicas y Tecnológicas.
|e co-dir
|9 9484
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| 700 |
1 |
0 |
|a Palma, Santiago Daniel
|c Universidad Nacional de Córdoba.
|c Facultad de Ciencias Químicas.
|c Departamento de Ciencias Farmacéuticas.
|c Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|c Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica.
|e cths
|9 6371
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| 700 |
1 |
0 |
|a Bianco, Ismael Dario
|c Córdoba. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Ciencia y Tecnología. Centro de Excelencia en productos y procesos de Córdoba. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.
|e cths
|9 2465
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| 942 |
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|2 ddc
|c TESIS
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| 945 |
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|a JML
|f 06/05/2019
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