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El estudio de compuestos naturales bioactivos ha contribuido significativamente al desarrollo de la farmacología y de la medicina a partir del los resultados del análisis de sus mecanismos acción. Existen compuestos con actividad anestésica que poseen un efecto modulador positivo del receptor GABAA...
El estudio de compuestos naturales bioactivos ha contribuido significativamente al desarrollo de la farmacología y de la medicina a partir del los resultados del análisis de sus mecanismos acción. Existen compuestos con actividad anestésica que poseen un efecto modulador positivo del receptor GABAA por lo cual muchos autores vinculan ambas características. En la presente Tesis se intenta abordar el estudio de los mecanismos involucrados principalmente en la modulación del receptor GABAA mediante un punto de vista que conjugue tanto las cararcterísticas biofísico-químicas de los compuestos y su entorno, como las propiedades farmacológicas de los mismos. Se escogieron como compuestos a estudiar moléculas fenólicas, principalmente de origen natural y estructuralmente similares al ampliamente conocido anestésico general propofol. Para ello, se realizó en una primera parte la determinación de algunas de las principales propiedades fisicoquímicas de los compuestos a estudiar para conocer, entre otras cosas, su grado de lipofilicidad y su tendencia a particionarse en fases menbranosas. Posteriormente, se analizaron sus efectos sobre modelos artificiales de membranas para finalmente realizar estudios sobre células en cultivo que involucraron tanto ensayos de citotoxicidad como ensayos farmacológicos sobre el receptor GABAA. Los resultados alcanzados permiten abordar las siguientes conclusiones principales: - Todos los compuestos mostraron una alta lipofilicidad en distintos sistemas de ensayo en el siguiente orden creciente: Eugenol < Carvacrol≤ Timol < Propofol <Clorotimol. Esta lipofilicidad pudo ser correlacionada con su capacidad para interaccionar con membranas artificiales (liposomas). Dentro de los sistemas de ensayos utilizados para este punto, se validó la utilización de métodos cromatográficos rápidos y simples (1AM- HPLC) para predecir la capacidad de interacción de estos compuestos con membranas de fosfolípidos puros. - Todos los compuestos fueron capaces de expandir e inestabilizar filmes de Langmuir de dpPC. La interacción de estos compuestos con fases membranosas es favorecida cuando las mismas se encuentran menos compactas. - Sus características físico-químicas y estructurales hacen que los mismos se intercalen en la zona de las cabezas polares, el glicerol y el comienzo de las cadenas hidrocarbonadas de las membranas de los fosfolípidos disminuyendo las repulsiones electrostáticas de corto alcance entre los mismos. - Los ensayos farmacológicos realizados en el presente trabajo, en sistemas de cultivos primarios neuronales, revelan que carvacrol y eugenol ejercerían una modulación positiva del receptor GABAA, aunque con menos potencia que la demostrada por propofol y timol. Por su parte, clorotimol indujo una modulación positiva pero sólo hasta concentraciones alrededor de 100 jiM, - Los estudios de citotoxicidad y hemólisis muestran la ausencia de citotoxicidad de los compuestos a concentraciones similares a las farmacológicamente activas sobre el receptor GABAA. Se concluye entonces que los resultados obtenidos en la presente Tesis contribuyen a una comprensión más profunda de los posibles mecanismos de acción involucrados en los efectos moduladores producidos tanto por drogas de consumo masivo como por agentes naturales, através de una perspectiva que involucra el estudio conjunto de disciplinas diferentes como lo son la biofísica-química y la farmacología, posibilitando así el entendimiento de la modulación del receptor mediante una visión más amplia que contempla no solo los eventos específicos sino también los inespecíficos que tienen lugar principalmente con componentes de las membranas que contienen a dicho receptor.
Item Description:
CD0142 Hemeroteca - Depósito PB
Physical Description:
114 h. con Apéndices ; ils. col.; grafs.; tabls. + CD 142
