| Summary: | El tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica sigue siendo un importante problema para la salud publica. En Argentina, el tratamiento más utilizado para pacientes en la fase aguda de la enfermedad es el benznidazol, que si bien tiene efecto parasiticida, posee efectos secundarios indeseables, existen poblaciones del parásito resistentes a la droga y tiene una eficacia variable en la fase crónica de la enfermedad, que es la presentación clínica predominante. En la búsqueda de nuevos tratamientos, es posible que la administración simultánea de dos o más fármacos con diferentes mecanismos de acción, con diferentes especificidades en relación a las poblaciones de parásitos y con menos efectos secundarios, pueda optimizar el tratamiento de esta patología. En el presente trabajo se evaluó la efectividad del tratamiento con una asociación de drogas (benznidazol + clomipramina) administrado durante la etapa crónica de la infección experimental con T. cruz!; a su vez se determinó si Ja variabilidad genética del parásito influye en la respuesta al tratamiento mediante el análisis de la distribución tisular de los aislamientos del parásito luego del mismo. Se utilizaron ratones albinos suizos que fueron divididos en los siguientes grupos: sin infectar (SI, n=10), infectados con la cepa Tulahuen (n=4) o con el aislamiento SGO Z12 (n=7) no tratados (NT), infectados con la cepa Tulahuen (n=5) o con el aislamiento SGO Z12 (n=8) y tratados con benznidazol 100 mg/Kg/día (BZ), infectados con Ja cepa Tulahuen (n=5) o con el aislamiento SGO Z12 (n=7) y tratados con una combinación de benznidazol 25 mg/Kg/día y clomipramina 5 mg/Kg/día (BZ+CLO). Los tratamientos se realizaron a los 150 días post infección (dpi) durante 30 días y los animales fueron estudiados a los 180 dpi. La efectividad del tratamiento se estudió mediante ecocardiograma a partir del cual se obtuvo la fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo y por electrocardiograma se analizó la frecuencia cardíaca, duración del complejo QT y del segmento PR. La presencia de T. cruzi en cada muestra previa extracción de ADN (sangre, corazón, músculo esquelético, hígado y bazo) se determinó mediante la amplificación por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de un fragmento correspondiente al ADN del núcleo del parásito, utilizando cebadores específicos para dicha región (TCZ-1, TCZ-2). Los parásitos presentes en cada -,uestra se caracterizaron genéticamente mediante la utilización de dos sets de marcadores moleculares basados en la PCR y las subpoblaciones presentes se identificaron mediante RFLP. Análisis estadístico: ANAVA, test de Fisher y test de Chi cuadrado de Pearson de acuerdo a la naturaleza de la variable en cada se consideraron diferencias significativas cuando P<0,05. Los tratamientos realizados modificaron los valores de la mayoría de las variables estudiadas, con respecto a los ratones infectados no tratados. En la detección directa del parásito por PCR, como así también en los estudios histopatológicos del músculo esquelético, el tratamiento del benznidazol en su dosis habitual, una mayor eficacia en la fase crónica respecto al tratamiento combinado de benznidazol a un xsis habitual más clomipramina. El tratamiento combinado (BZ-i-CLO) mostró mayor eficacia respecto al tratamiento con benznidazol a su dosis habitual al analizar los parámetros electrocardiográficos y ecocardiográficos. En el grupo infectado con la cepa Tulahuen se detectó sólo la presencia del linaje V; en cambio, el grupo infectado con el aislamiento SGO Z12 evidenció una mezcla de los linajes II y VI, estando ambos presentes en los tejidos (excepto la sangre) del grupo no tratado. Luego del tratamiento con benznidazol en su dosis habitual, las muestras de hígado y bazo mostraron solo la presencia del linaje II de forma similar, luego del tratamiento la combinación BZ+CLO las muestras de corazón y músculo esquelético mostraron solo la presencia del linaje II. Las subpoblaciones presentes luego de los tratamientos fueron diferentes en la mayoría de los tedos analizados en los grupos infectados con Tulahuen (ya sea BZ o BZ+CLO) y en hígado y bazo en los infectados con SGO Z12, presentando diferencias entre ambos tratamientos. El linaje VI sería más susceptible a los tratamientos realizados ya que los mismos lograron eliminarlo en los tejidos estudiados. En mayor o en menor medida, los tratamientos realizados fueron efectivos en revertir/disminuir las alteraciones ocasionadas por la infección por T. cruzi. Estas alteraciones fueron distinta según el tipo de parásito infectante y la efectividad del tratamiento fue, por lo tanto, también diferencial. Aunque el tratamiento en la etapa crónica cardíaca no eliminó del todo el parásito de hospedador, la disminución en la carga parasitaria como consecuencia del tratamiento tuvo en los parámetros estudiados. El tratamiento con la combinación de benznidazol a un cuarto de sus dosis habitual más clomipramína presentó resultados similares a benznidazol a su dosis habitual en la parámetros analizados. Clomipramina ha demostrado que puede utilizarse en combinación para optimizar el tratamiento de esta enfermedad.
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