Participación de los receptores cannabinoides CB, de Núcleo Accumbens Core en la reinstalación de la conducta de preferencia condicionada a cocaína inducida por estrés en ratas - Guzmán, Andrea Susana ([s./n.], 2014)
La adicción a drogas de abuso es considerada una enfermedad crónica que afecta principalmente al sistema nervioso central y se caracteriza por la gran probabilidad de reincidencia o recaída al consumo de la droga incluso después de un largo período de abstinencia. El estrés es considerado uno de los factores más importantes que inducen la recaída en humanos y este fenómeno puede ser estudiado en animales de laboratorio. Uno de los paradigmas conductuales más usados para el estudio de la recaída del comportamiento de búsqueda de droga es el modelo de reinstalación de la preferencia condicionada a un sitio asociado a la droga. En relación a este modelo, resultados previos del laboratorio demostraron que la exposición aguda a un estresor, en particular a una sesión de inmovilización de 30 min, induce la reinstalación de la preferencia condicionada a un sitio (CPP) en aquellos animales que previamente extinguieron tal comportamiento asociado a la administración de cocaína. Las investigaciones acerca de la influencia del estrés sobre la recaída al consumo de cocaína se han focalizado en el estudio de los circuitos neuronales comunes que subyacen a la respuesta al estrés y a la droga. En relación a las áreas cerebrales involucradas, el Núcleo Accumbens (NAc), subdividido en dos áreas anatómica y fisiológicamente diferentes, Core y Shell, constituye un área fundamental en los procesos de recompensa de los reforzadores naturales y de las drogas. Adicionalmente, trabajos previos de nuestro laboratorio indican que es el Core, pero no Shell, el particularmente afectado por los efectos del estrés. Específicamente, se ha demostrado un rol crucial de las proyecciones glutamatérgicas en NAc Core, provenientes de la Corteza Prefrontal (CPf), en la reinstalación de la búsqueda de cocaína inducida tanto por una re-exposición a la droga como así también por la exposición a un estresor o a claves contextúales previamente asociadas al consumo. Estudios recientes han demostrado que el Sistema Cannabinoide Endógeno (SEC) cumple un rol clave en la modulación de los procesos de reforzamiento de las drogas de abuso, como así también en la modulación de los efectos del estrés. En relación a esto, se ha observado, a través de diferentes manipulaciones farmacológicas, que los receptores cannabinoides CBi median la reinstalación de la conducta de búsqueda de psicoestimulantes, luego de una re-exposición a la droga o a claves ambientales asociadas. En este sentido, ha sido reportado que la microinfusión en NAc de AM251, un potente antagonista de los receptores CBa, es capaz de inhibir la reinstalación de la conducta de búsqueda de cocaína inducida por una dosis desafío de la misma, de manera acorde a la gran densidad de receptores CBi expresados en los terminales presinápticos de esta área. Las evidencias presentadas indicarían que el estrés induce la recaída a la búsqueda de droga mediante sus efectos sobre el NAc Core y, a su vez, estos efectos estarían siendo modulados por el SEC. Sin embargo, el rol de los receptores CBi en la reinstalación de la conducta de búsqueda de cocaína inducido por estrés ha sido escasamente estudiado. El presente trabajo tiene como objetivo evaluar la participación de los receptores CBjde NAc Core, en la reinstalación inducida por estrés de la conducta de preferencia por el sitio asociado a cocaína, en animales que extinguieron tal preferencia condicionada a la droga. Los experimentos del presente trabajo de tesina fueron realizados con ratas macho Wistar (220-230 g) bajo el modelo conductual de reinstalación de la preferencia condicionada a un sitio. Los animales fueron condicionados con cocaína (10 mg/kg i.p.) a uno de los dos contextos del aparato de CPP durante ocho sesiones alternadas con la administración de solución salina en el compartimento opuesto. Una vez demostrada la preferencia por el compartimiento asociado a cocaína, los animales fueron sometidos a la extinción de dicha preferencia mediante sucesivas asociaciones entre la administración de solución salina y ambos contextos del aparato de CPP. Para evaluar la reinstalación, el día posterior al test de extinción los animales fueron microinfundidos en NAc Core con un antagonista del receptor CB1 (AM251; 5 o 10 |ig/pl), un agonista (ACEA; 0,02 o 0,002 fmol/nl) o vehículo, según el experimento, y seguidamente fueron asignados a los siguientes tratamientos: 1) Estrés: inmovilización durante 15 o 30 min según el experimento; 2) No estrés: permanecieron en las cajas hogar. Luego, todos los animales fueron testeados durante 15 min para evaluar el tiempo de permanencia en cada uno de los contextos del aparto del CPP. Los resultados obtenidos en el presente estudio indican que los receptores cannabinoides CB1 de Núcleo Accumbens Core participan en la reinstalación, inducida por una exposición a un estrés por inmovilización, de la preferencia condicionada a un sitio previamente asociado a la administración de cocaína. Por un lado, se vio que una sesión de inmovilización de 30 min indujo la reinstalación de la preferencia condicionada y que, de manera interesante, la administración de AM251 en NAc Core en una dosis de 10 ng/i-il revirtió tal comportamiento. Por otro lado, los animales ¡nfundidos con la dosis de ACEA de 0.02 fmol/|al previamente a ser expuestos a una sesión de inmovilización de 15 min de duración, expresaron una marcada preferencia por el contexto asociado a la droga durante el test de reinstalación, a diferencia de los grupos controles en los cuales se demostró que un estrés de 15 min no provocó reinstalación. En conclusión, los resultados del presente trabajo de tesina sustentan la idea de la influencia de los receptores CB1 sobre los efectos a largo plazo inducidos por cocaína, en particular, sobre la reinstalación del comportamiento de búsqueda de droga inducida por la exposición a un estresor. Adicionalmente, los resultados se discuten en función de la acción moduladora que ejerce el SEC sobre la transmisión glutamatérgica en NAc Core.