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Isoforma Nhei del intercambiador Na+/H+ en la inducción/modulación de la apoptosis en nefropatía obstructiva neonatal
La obstrucción ureteral neonatal constituye la primera causa de fallo renal crónico en niños. Entre los hallazgos anatomopatológicos se incluye la pérdida de masa renal funcionante que conduce finalmente a la insuficiencia renal. En este trabajo se investigó, en un modelo de estrés mecánico, ya sea...
La obstrucción ureteral neonatal constituye la primera causa de fallo renal crónico en niños. Entre los hallazgos anatomopatológicos se incluye la pérdida de masa renal funcionante que conduce finalmente a la insuficiencia renal. En este trabajo se investigó, en un modelo de estrés mecánico, ya sea producto de la obstrucción ureteral neonatal sometido al tratamiento inhibidor del receptor ATI de Angiotensina II, Losartan, o deformación mecánica in vitro, la participación del intercambiador de Na+/H+, isoforma 1, NHE1, en la regulación de la apoptosis celular. Asimismo se estudiaron las vías de señalización asociadas a la regulación de NHE1, las cuales involucran tanto a RhoA (miembro de la superfamilia de Ras, proteínas monoméricas unidas a GTP) como a las vías de las proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), tanto las kinasas reguladas por señales extrace luí ares (ERKl/2)yp38. Por técnica de TÚNEL y microscopía electrónica, demostramos inducción a apoptosis celular en corteza de ratas sometidas a 14 días de obstrucción ureteral neonatal, tratadas o no con Losartan. Estos resultados se corroboraron en un modelo in vitro de estrés mecánico donde células HK-2 marcadas con Anexina V y analizadas por citometría de flujo experimentaron inducción a apoptosis en función de tiempos crecientes de deformación mecánica. La inducción apoptótica, tanto en el modelo in vivo como in vitro, se asoció con inducción de la vía mitocondrial de la apoptosis, observándose disminución en la relación Bax/Bcl2 y aumento de la expresión y actividad de Caspasa 3 en el modelo in vivo y disminución en la expresión de Bcl2 y aumento en la expresión de Caspasa 3 en el modelo in vitro. Asociado a la inducción apoptótica demostramos disminución en la expresión de NHE1, tanto en el modelo de ratas sometidas a 14 días de obstrucción ureteral unilateral con y sin tratamiento con Losartan, como en el modelo in vitro de deformación mecánica con disminución progresiva en el tiempo de la expresión de NHE1. Estos resultados se corroboraron al inhibir por siARN la expresión de NHE1 y posterior disminución de Bcl2 y activación de Caspasa 3 durante el silenciamiento de NHE1. Por otro lado, demostramos activación de las vías de señalización que involucran a RhoA con activación sostenida luego de 14 días de OUU y activación temprana y progresiva en células HK-2 sometidas a deformación mecánica. La activación temprana de ERK 1/2 producto de la deformación mecánica fue inhibida por la actividad de p38. El tratamiento con el inhibidor específico de las vías de señalización de las MAPKinasas demostró aumento en la expresión de NHE1 al inhibir la vía de p38 con ausencia de expresión de Caspasa 3, en tanto que la inhibición de ERK 1/2 disminuyó la expresión de NHE1, induciendo aumento en la expresión de Caspasa 3. Nuestros resultados indican que la disminución de NHE1 no se encuentra influenciada por el Sistema Renina Angiotensina pero que en la regulación de éste intercambiador participa la vía de RhoA y ERK1/2 y negativamente p38, lo que finalmente induce apoptosis de células tubulares renales en respuesta a la injuria mecánica.
Physical Description:
100 h. + anexos de publicaciones ils. col.; grfs.; tbls.
