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Estudio del tránsito intracelular y dominios determinantes de toxicidad de la proteina Dux4
Resumen DUX4 es un factor de transcripción con un doble homeodominio codificado en cada unidad del tándem D4Z4 en la región cromosómica 4q35. DUX4 tiene localización nuclear y causa la muerte celular cuando es expresada en cultivos celulares u organismos vivos. DUX4 es la principal candidata en la p...
Resumen DUX4 es un factor de transcripción con un doble homeodominio codificado en cada unidad del tándem D4Z4 en la región cromosómica 4q35. DUX4 tiene localización nuclear y causa la muerte celular cuando es expresada en cultivos celulares u organismos vivos. DUX4 es la principal candidata en la patogénesis de la distrofia muscular fascioescapulohumeral (FSHD), una forma frecuente de miopatía hereditaria. En este trabajo de Tesis se exploran los determinantes moleculares de DUX4 involucrados en su tránsito intracelular al núcleo y su toxicidad celular. Mediante mutagénesis dirigida generamos un conjunto de mulantes de las tres hipotéticas Señales de Localización Nuclear monopartitas NLS1, NLS2 y NLS3 de DUX4 (RRRR23, RRKR98 and RRAR14g). El conjunlo de mulantes incluye deleciones simples, dobles y triples de las NLSs. Determinamos que la deleción de las NLSs de DUX4, incluyendo la triple mulante (NLST2~3), sólo deslocaliza parcialmenle a DUX4 del núcleo, indicando que oirás señales y/o mecanismos panicipan en el ingreso nuclear. Mulantes de DUX4 que carecen de las NLSs y de >111 aminoácidos del exlremo C-terminal, localizan casi exclusivamenle en el ciloplasma, lo cual indica que el dominio C-terminal eslá involucrado en la localización nuclear de la proleína. La inserción de las NLSs en proleínas reporteras fue insuficienle para inducir su localización nuclear. El bloqueo del ingreso nuclear mediado por a/p importinas no alteró la localización nuclear de las muíanles de DUX4. Eslos esludios nos permilieron concluir que el Iransporte nuclear de DUX4 no es mediado, al menos exclusivamente, por la vía clásica de ingreso al núcleo. Proponemos que la existencia de múltiples señales y/o mecanismos involucrados en e! transporte al núcleo de DUX4 existen para asegurar su localización nuclear en condiciones celulares fisiológicas diferentes y/o estar involucrado en funciones alternativas de la proteína en él núcleo.
