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Evaluación de los mediadores tóxicos durante el tratamiento sistémico con IL-12+/-IL-18 en terapia génica contra cáncer
RESUMEN Interleuquina-12 (IL-12) es una citoquina pro-inflamatoria que presenta múltiples propiedades anti-tumorales. Estas características han permitido su uso en pacientes con distintos tipos de cáncer, sin embargo, su expresión sistémica está asociada a una importante toxicidad con síntomas como...
RESUMEN Interleuquina-12 (IL-12) es una citoquina pro-inflamatoria que presenta múltiples propiedades anti-tumorales. Estas características han permitido su uso en pacientes con distintos tipos de cáncer, sin embargo, su expresión sistémica está asociada a una importante toxicidad con síntomas como fiebre, vómitos, diarrea y una importante hepatotoxicidad. Con el fín de estudiar los mediadores responsables de los efectos adversos de IL-12, enfocamos nuestros estudios a la evaluación de marcadores de toxicidad durante el tratamiento sistémico con cDNA para IL-12+/-IL-18 en ratones B6 (6-12 semanas de edad). Se encontró que la inyección hidrodinámica de los cDNAs induce una expresión sistémica significativamente mayor de IL-12, IFNy y TNFcc en los tratamientos respecto al grupo control. Por otro lado, observamos que la inducción sistémica de IL-12, aunque en distinta magnitud, provoca cambios en el número absoluto de todas las poblaciones celulares analizada: mientras las poblaciones linfoides tienden a disminuir, las del linaje mieloide tienen un comportamiento dispar de acuerdo al tratamiento; más aún, la inyección de IL-12+/-IL-18 produjo cambios en los parámetros clínicos de toxicidad estudiados tales como índice de masa corporal (IMC), niveles séricos de enzimas hepáticas (GPT y GOT) e histología hepática. Estos parámetros estuvieron atenuados en los animales co-inyectados con ambas citoquinas. Respecto a los posibles mediadores tóxicos evaluados, observamos que el óxido nítrico, involucrado en toxicidad sistémica en otros modelos, se encontró significativamente elevado en los animales tratados con cDNA para las citoquinas IL-12 +/- IL-18. Sin embargo, en nuestro modelo, no sería responsable de la diferencia en la sobrevida entre animales del grupo control y los tratados con cDNA para dichas citoquinas. De manera interesante, observamos que la ausencia de TNFoc, luego del tratamiento con cDNA para IL-12, redujo considerablemente la toxicidad observada en los animales B6, demostrando fehacientemente el rol de TNFct como factor determinante de los efectos adversos de esta citoquina mediante mecanismos que involucrarían tanto al TNFR tipo I como al tipo II. Estos resultados contribuyen al diseño de nuevas estrategias de inmunoterapia antitumoral que permitan el uso terapéutico de IL-12 y minimice los efectos adversos que ella presenta.
